引言
免疫检查点抑制剂，特别是抗PD-1疗法，已成为晚期肝细胞癌（HCC）的一线标准治疗方案。然而，临床实践中仅有部分患者能从中获益，许多患者会产生耐药，这背后的复杂机制一直是医学界探索的重点。近期，一项发表于《科学·免疫学》（Science Immunology）的重磅研究为我们揭示了肝细胞癌免疫治疗耐药的一种全新机制，并指明了潜在的应对策略。
免疫治疗耐药：肝细胞癌治疗的“拦路虎”
尽管免疫疗法给肝癌治疗带来了革命性的突破，但其总体有效率仍有待提高，大约只有15%至35%的晚期肝细胞癌患者能获得理想的治疗反应。肿瘤微环境（TME）中抗肿瘤的免疫细胞（尤其是CD8+ T细胞）功能耗竭，被认为是导致免疫治疗失败和耐药的关键因素。因此，深入理解并找到预测免疫疗法反应的生物标志物，对于指导个体化治疗至关重要。
新发现：Riplet基因或是PD-1耐药的“幕后推手”
华中科技大学的科研团队发现，一种名为Riplet的E3泛素连接酶，在肝细胞癌组织中普遍受到抑制（被启动子高甲基化沉默）。研究表明，Riplet的缺失与肝癌中免疫细胞的浸润减少密切相关，但其具体作用机制此前尚不明确。
这项新研究证实，Riplet的缺失会直接引发肿瘤细胞内部的代谢紊乱，特别是脂肪酸代谢的重编程。这为理解肝细胞癌的免疫逃逸提供了全新的视角。
脂代谢异常如何导致T细胞“罢工”？
研究人员进一步阐明了其中的详细机制：
- FASN活性增强：Riplet的缺失阻碍了对脂肪酸合酶（FASN）的泛素化降解，导致FASN在肿瘤细胞中异常活跃。
- 脂肪酸过度生成：活跃的FASN加速了脂肪酸的合成，导致肿瘤细胞产生并释放大量的游离脂肪酸，特别是棕榈酸（PA）。
- T细胞功能耗竭：这些肿瘤来源的过量脂肪酸，通过激活免疫细胞表面的CD36受体及下游的STAT3信号通路，直接诱导了负责杀伤癌细胞的CD8+ T细胞进入终末耗竭状态。耗竭的T细胞失去了攻击能力，如同“罢工”的士兵，使得抗PD-1药物无法发挥作用。
柳暗花明：FASN抑制剂有望成为破局关键
基于以上发现，研究团队提出了一个极具潜力的治疗策略。既然问题的核心在于FASN过度活跃导致的脂肪酸过量，那么抑制FASN或许就能从根源上解决问题。
实验证实，在Riplet缺陷的肝细胞癌模型中，使用FASN抑制剂进行治疗，可以有效阻断脂肪酸的过量产生，从而恢复CD8+ T细胞的抗肿瘤功能，成功克服了对抗PD-1治疗的耐药性。
对肝细胞癌患者的启示
这项研究不仅揭示了肝细胞癌免疫治疗耐药的一个重要机制，更重要的是为临床治疗提供了切实可行的新思路。它表明，检测肿瘤组织的Riplet表达水平，可能成为预测PD-1抑制剂疗效的有效生物标志物。对于那些Riplet缺陷、并对现有免疫治疗产生耐药的肝细胞癌患者而言，“抗PD-1药物 + FASN抑制剂”的联合疗法，未来可能成为一种极具前景的治疗新选择。如果您想了解更多关于FASN抑制剂的药物信息、价格或购买渠道，MedFind可以为您提供专业的资讯和支持服务。
