引言：CAR-T疗法面临的耐药挑战
靶向CD19的CAR-T细胞疗法已成为治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL)的革命性手段，为许多患者带来了治愈的希望。然而，临床实践中仍有相当一部分患者在接受治疗后出现复发或自始无效，这种耐药性是当前治疗面临的主要障碍。因此，深入探究CAR-T细胞疗法耐药背后的具体机制，对于开发更有效的治疗策略至关重要。
以往的研究大多聚焦于CAR-T细胞本身的功能缺陷，如细胞衰竭或记忆表型缺失。但一个值得关注的现象是，部分患者的肿瘤细胞即便仍然表达CD19靶点，依然会对治疗产生抵抗。这提示我们，耐药性的根源可能不仅仅在于“种子”（CAR-T细胞），更在于“土壤”——即肿瘤通过改变自身微环境（TME）来抑制CAR-T细胞的杀伤功能。近期一项发表于《Cancer Discovery》的研究，就为我们揭示了血液肿瘤中一个前所未知的耐药机制。
核心发现：GPR65失活如何诱导CAR-T耐药？
这项临床研究发现，肿瘤细胞中一个名为GPR65的基因失活，是导致CAR-T治疗失败的关键因素。研究者揭示了其详细的作用路径：
- GPR65失活与VEGFA上调： 当白血病细胞中的GPR65基因功能丧失后，会显著提高血管内皮生长因子A（
VEGFA）的表达水平。 - VEGFA重塑肿瘤微环境： 升高的VEGFA会影响宿主的免疫系统，诱导一种名为巨噬细胞的免疫细胞大量增殖，并使其向M2型（一种免疫抑制型）极化。
- 免疫抑制与CAR-T失效： 这些M2型巨噬细胞在肿瘤微环境中形成了一道“屏障”，有效抑制了CAR-T细胞的活性和杀伤功能，最终导致了治疗耐药。
简而言之，GPR65失活的肿瘤细胞通过分泌VEGFA，“招募”并“改造”了巨噬细胞，使其成为帮助肿瘤抵抗CAR-T治疗的“帮凶”。
研究启示：联合抗VEGFA疗法或成新策略
这一发现不仅解释了一种新的耐药机制，更重要的是为提高CAR-T疗效指明了新方向。研究人员在小鼠模型中验证了解决方案：
- 通过药物手段清除宿主体内的巨噬细胞，或通过基因编辑敲除GPR65缺失肿瘤中的VEGFA基因，都能成功恢复CAR-T细胞的杀伤力，使肿瘤对治疗重新变得敏感。
- 更具临床转化意义的是，将抗VEGFA药物与CAR-T细胞联合使用，显著延长了携带GPR65缺失肿瘤小鼠的生存期。
这项研究有力地证明，肿瘤自身的基因表达谱能够深刻影响肿瘤微环境，进而决定CAR-T等免疫疗法的成败。未来，在为B-ALL白血病患者制定CAR-T治疗方案时，检测肿瘤细胞的GPR65状态可能成为一个重要的生物标志物。对于GPR65失活的患者，联合抗VEGFA靶向治疗或许能有效克服耐药，带来更好的临床获益。
