癌症治疗的进步从未止步，对于骨髓纤维化患者而言，寻找有效且安全的治疗方案是重中之重。近年来，一种新型双重JAK/ACVR1抑制剂——吉卡昔替尼（Gecacitinib）——在临床试验中展现出令人鼓舞的潜力。本文将深入解析吉卡昔替尼III期临床试验（ZGJAK016）的最新数据，探讨其在改善脾脏肿大、缓解症状及调节血红蛋白水平方面的显著疗效，为寻求骨髓纤维化靶向药治疗的患者提供权威参考。
吉卡昔替尼：骨髓纤维化治疗的新希望
骨髓纤维化（Myelofibrosis）是一种慢性骨髓增殖性肿瘤，常伴有脾脏肿大、贫血、疲劳等症状，严重影响患者生活质量。传统的治疗方法往往难以全面控制病情进展。吉卡昔替尼作为一种创新的双重JAK/ACVR1抑制剂，旨在从多方面干预疾病进程。其III期ZGJAK016临床试验（NCT04617028）的探索性分析结果，在2025年ASCO年会上公布，为骨髓纤维化患者带来了新的治疗前景。
研究数据显示，吉卡昔替尼不仅能双向调节不同基线血红蛋白水平的骨髓纤维化患者的血红蛋白，还能显著改善脾脏体积、缓解全身症状，并有效纠正贫血。这些临床益处在不同贫血亚组中均表现出一致性，与意向治疗（ITT）人群（n=71）的总体结果相符。
具体而言，在ITT人群中，第24周时脾脏体积缩小至少35%（SVR35）的患者比例高达64.8%，总症状评分（TSS50）改善至少50%的患者比例为62.0%。研究主要作者Yi Zhang博士及其团队指出，对于伴有基线血红蛋白升高的真性红细胞增多症（PV）后骨髓纤维化患者，吉卡昔替尼能最大程度地降低血红蛋白水平。总体而言，吉卡昔替尼对所有基线贫血严重程度（轻度、中度或重度）的初治骨髓纤维化患者均展现出三大关键益处，且安全性可接受、可管理。
ZGJAK016临床试验设计与背景
这项双盲、随机III期研究旨在评估吉卡昔替尼治疗原发性骨髓纤维化、PV后骨髓纤维化患者的疗效和安全性。入组患者年龄介于18至75岁，符合世界卫生组织2016年标准的原发性骨髓纤维化或国际骨髓增殖性肿瘤研究和治疗工作组（MPN）标准定义的PV后骨髓纤维化，且根据DIPSS（原发性骨髓纤维化动态国际预后评分系统）评估为高危或中危-2风险。此外，患者需在近期无干细胞移植计划，预期寿命至少24周，脾脏肿大触及左肋缘下至少5厘米，外周血原始细胞计数≤10%，ECOG体力状态评分为0或1。
患者被随机分配接受口服吉卡昔替尼每日两次或口服羟基脲每日两次。值得注意的是，研究人员根据患者基线血红蛋白水平将吉卡昔替尼治疗组患者分为以下亚组：低于100 g/L（中度至重度贫血；n=47）、100 g/L至正常下限（LLN；轻度贫血；n=11）、LLN至正常上限（ULN；血红蛋白正常；n=10），或高于ULN（血红蛋白升高；n=3）。
主要终点是第24周时SVR35的患者比例。次要终点包括TSS50的患者比例，以及第24周时的输血独立性（TI）率，后者定义为在第24周前12周内未接受红细胞输注且血红蛋白水平不低于80 g/L。
患者基线特征分析
在意向治疗（ITT）人群中，约半数患者基线血红蛋白水平低于100 g/L（n=47）。在该亚组中，中位年龄为63.2岁（SD，8.7），其中48.9%的患者年龄大于65岁，51.1%的患者年龄为65岁或以上。DIPSS评分方面，83.0%的患者为中危-2风险，17.0%为高危风险。平均MPN症状评估表TSS为19.6（SD，13.8）。独立审查委员会评估的脾脏体积为1436.6 cm³，研究者评估的平均脾脏体积为1710.9 cm³。此外，87.2%的患者无输血依赖。基因突变方面，48.9%的患者存在JAK2 V617F突变，46.8%无此突变，4.3%为其他突变。大多数患者未显示CALR突变（72.3%）或MPL W515L/K突变（91.5%）。值得注意的是，大多数患者（70.2%）此前已接受过一次或多次骨髓纤维化治疗。从骨髓纤维化诊断到入组的平均时间为1.4年（SD，2.6）。最常见的骨髓纤维化亚型是原发性骨髓纤维化（80.9%），最常见的分期是骨髓纤维化-3期（61.7%）。
疗效与安全性数据详解
在意向治疗（ITT）人群中，基线时输血独立（TI）率为69.0%，第24周时为73.5%；基线时非TI率为31.0%，其中36.4%的患者在第24周实现了TI。在中度至重度贫血患者中，基线TI率为55.3%，第24周为57.7%；基线非TI率为44.7%，其中38.1%的患者在第24周实现了TI。轻度贫血患者中，基线TI率为90.9%，其中90.0%的患者在第24周保持TI；基线非TI率为9.2%，但这些患者均未在第24周实现TI。血红蛋白正常和血红蛋白升高组的患者基线TI率均为100%，第24周时分别为90.0%和66.7%。这两个亚组均未报告基线非TI或第24周实现TI的情况。
研究作者指出：“所有吉卡昔替尼治疗亚组的平均血红蛋白水平在第2周均有所升高，此后在贫血亚组中保持稳定。在血红蛋白正常亚组中，水平略有下降但仍保持在110 g/L以上。在血红蛋白升高亚组中，水平显示出显著下降。总体而言，平均血小板计数在第2周有所下降（血红蛋白升高亚组除外），随后保持稳定。”
安全性方面，3级或更高级别治疗相关不良事件（TEAEs）的发生率在贫血患者组和ITT人群中相似。然而，贫血患者组中3级贫血的发生率略高于ITT人群（36.2% vs 26.8%）。此外，导致治疗中断的TEAEs发生率在贫血组与ITT人群中相当（6.4% vs 7.0%）。
在意向治疗（ITT）人群中，最常见的（发生率≥20%）TEAEs包括：血小板减少症（任何级别，38%；3级或更高，15.5%）、贫血（36.6%；26.8%）、上呼吸道感染（15.5%；0%）和白细胞减少症（14.1%；2.8%）。轻度贫血患者中最常见的TEAEs也包括血小板减少症（43.1%；15.5%）、贫血（32.8%；31%）、上呼吸道感染（17.2%；0%）和白细胞减少症（17.2%；3.4%）。此外，中度至重度贫血患者经历了血小板减少症（46.8%；17.0%）、贫血（36.2%；36.2%）、上呼吸道感染（21.3%；0%）和白细胞减少症（21.3%；4.3%）。
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