在与癌症的长期抗争中，免疫系统扮演着至关重要的角色。然而，肿瘤往往能巧妙地逃避免疫监视，其中髓源性抑制细胞（MDSCs）便是主要的“帮凶”之一。这些细胞在肿瘤微环境中大量聚集，通过多种机制抑制抗肿瘤免疫反应，从而促进肿瘤生长和转移。深入理解MDSCs的生物学特性及其在癌症进展中的作用，对于开发更有效的癌症免疫治疗方案至关重要。本文将带您探索MDSCs的奥秘，并展望靶向MDSCs的海外购药前沿。
一、髓源性抑制细胞（MDSCs）的定义与分类
髓源性抑制细胞（MDSCs）是一类病理性激活的骨髓细胞，主要包括粒细胞/多形核细胞MDSCs（PMN-MDSCs）和单核细胞MDSCs（M-MDSCs）。它们与典型的中性粒细胞和单核细胞不同，具有强大的免疫抑制活性。此外，还有一小部分“早期骨髓间充质干细胞”也属于MDSCs范畴，尽管数量稀少，但抑制功能强大。
MDSCs的出现通常与病理性的免疫激活状态相关，例如在癌症、慢性感染或炎症以及自身免疫性疾病中。这些病理状态下，髓样生长因子（如GM-CSF、M-CSF）和炎症信号（如IL-6、IL-1β）的长期存在，持续刺激髓系细胞，导致MDSCs的异常增殖和活化。
近年来，研究人员已发现多种MDSCs的特异性标记物，例如凝集素型氧化低密度脂蛋白受体1（LOX1）可用于识别人PMN-MDSCs，而MHCⅡ的表达则有助于区分M-MDSCs与外周血单核细胞。这些标记物的发现，为MDSCs的精准识别和靶向治疗奠定了基础。
二、MDSCs的免疫抑制机制
MDSCs的核心特征在于其抑制免疫应答的能力，包括对T细胞、B细胞和自然杀伤（NK）细胞介导的免疫反应。PMN-MDSCs和M-MDSCs通过多种生化途径实现免疫抑制：
- 信号转导和转录激活因子3（STAT3）表达上调。
- 内质网应激诱导。
- 精氨酸酶1和S100A8/A9的表达。
此外，不同亚型的MDSCs还具有独特的抑制策略：
- PMN-MDSCs主要通过活性氧（ROS）、过氧亚硝酸盐、精氨酸酶1和前列腺素E2（PGE2）介导免疫抑制。
- M-MDSCs则利用一氧化氮（NO）、免疫抑制细胞因子（如IL-10和TGF-β）以及免疫调节分子（如PD-L1）的表达。
三、肿瘤MDSCs的基因转录谱与代谢特征
MDSCs在肿瘤微环境中表现出独特的基因转录谱和代谢重编程，这使其能够适应恶劣环境并维持其免疫抑制功能。
1. 独特的基因转录谱
与正常中性粒细胞和单核细胞相比，PMN-MDSCs和M-MDSCs具有显著不同的基因表达模式。例如，PMN-MDSCs高表达与细胞周期、自噬和CREB通路相关的基因，而M-MDSCs则上调了与中性粒细胞功能相关的基因，如CXC趋化因子受体1（CXCR1）。CD84也被鉴定为肿瘤中MDSCs的标志物，其高表达的MDSCs表现出更强的T细胞抑制能力和活性氧生成。
2. 代谢重编程
肿瘤微环境中的营养物质和氧气竞争，迫使MDSCs进行代谢适应。MDSCs通过选择最有效的代谢途径来维持其抑制和促肿瘤功能：
- 脂质代谢：MDSCs的脂质代谢发生显著改变。通过清道夫受体CD36上调介导的脂质摄取，MDSCs从糖酵解转向脂肪酸氧化（FAO）作为主要能量来源。抑制CD36或FAO可削弱MDSCs的抑制功能，提高化疗和免疫治疗的疗效。此外，脂肪酸转运蛋白2（FATP2）在PMN-MDSCs的抑制功能中也扮演关键角色，其抑制剂可增强肿瘤免疫治疗效果。
- 葡萄糖代谢：MDSCs在分化和激活过程中表现出糖酵解、戊糖磷酸途径和三羧酸循环的增加。在缺氧条件下，缺氧诱导因子1α（HIF1α）的激活促使MDSCs从氧化磷酸化转向糖酵解，HIF1α是肿瘤微环境中MDSCs分化和功能的关键调节因子。
- 氨基酸代谢：MDSCs通过消耗微环境中的精氨酸、色氨酸和半胱氨酸等必需氨基酸来调节T细胞功能。精氨酸酶1的上调导致精氨酸减少，而IDO依赖的色氨酸代谢则通过分解色氨酸来抑制免疫应答。
四、靶向MDSCs的癌症治疗新进展
鉴于MDSCs在癌症免疫逃逸中的关键作用，靶向MDSCs已成为癌症免疫治疗领域的研究热点。目前，主要有以下几种策略：
1. 阻断MDSCs募集
MDSCs向肿瘤的迁移主要由趋化因子受体CXCR2驱动。通过抑制CXCR2，可以有效阻断PMN-MDSCs向肿瘤的募集，从而改善预后并增强抗PD-1治疗在转移性肉瘤等癌症中的疗效。
2. 清除MDSCs
尽管MDSCs寿命较短且更新率高，但多种方法已显示出清除MDSCs的潜力：
- 非特异性化疗药物：如5-氟尿嘧啶、卡铂、紫杉醇或吉西他滨，可减少循环中的MDSCs数量，但它们对所有快速增殖的细胞均有影响。
- 特异性抗体疗法：抗CD33抗体：CD33是人类髓系细胞表面的标记物。与毒素偶联的单克隆抗CD33抗体（gemtuzumab）在临床试验中显示出良好的清除效果。此外，GTB-3550（一种CD33和CD16三特异性杀伤受体）也被证明能降低MDSC对NK细胞的抑制作用。
- DR5激动剂：内质网应激激活诱导MDSCs上DR5（一种TRAIL受体）的上调。靶向DR5的激动性抗体DS-8273a在一期临床试验中表现出良好的耐受性，并选择性减少了晚期癌症患者的MDSCs，与无进展生存期的增加相关。
- LXR激动剂：肝X受体（LXR）对MDSC的存活有显著影响。LXR激动剂（如GW3956和RGX-104）能够诱导荷瘤小鼠MDSCs的凋亡。RGX-104目前正在进行一期临床试验，初步结果显示其能有效降低循环中PMN-MDSC和M-MDSC的数量，并促进T细胞活化。
3. MDSCs重编程
通过重编程MDSCs，使其丧失免疫抑制功能或转化为抗肿瘤细胞，是另一种有前景的策略：
- 全反式维甲酸（ATRA）：ATRA可促进小鼠和人MDSCs向巨噬细胞和树突状细胞分化，并杀死PMN-MDSCs。在乳腺癌模型中，ATRA治疗已被证明能提高VEGFR2抑制剂的抗血管生成疗效。
- FATP2抑制剂：lipofermata等FATP2抑制剂可显著减少肿瘤生长，并与抗CTLA4抗体治疗产生协同作用。
- 靶向内质网应激PERK通路：抑制PERK通路可将肿瘤相关的M-MDSCs重编程为具有抗肿瘤功能的细胞，并增强检查点抑制剂的疗效。
- 靶向TOLLIP：TOLLIP是一种参与PMN-MDSCs获得免疫抑制功能的信号接合器分子，有望成为癌症免疫治疗的新靶点。
五、MDSCs在自身免疫疾病中的潜在应用
除了在癌症中的作用，MDSCs在自身免疫疾病中也显示出独特的调节潜力。在哮喘、干燥综合征、关节炎和炎症性肠病等模型中，MDSCs通过抑制免疫反应或增强其抑制功能，表现出对疾病严重程度的保护作用。例如，组蛋白甲基转移酶抑制剂和mTOR抑制剂、醋酸格拉替拉霉素等，已被证明能通过影响MDSCs来改善自身免疫性疾病模型。
结语
髓源性抑制细胞（MDSCs）在多种病理环境中，尤其是在癌症的免疫逃逸中，扮演着关键角色。尽管我们对这些细胞的基因转录谱和代谢特征有了深入了解，但在临床环境中精准鉴定和靶向MDSCs仍面临挑战。未来的研究将致力于更精细地分类MDSCs亚群，并开发更具选择性的靶向治疗策略。
对于寻求前沿癌症治疗方案的患者而言，了解这些新兴的靶向MDSCs策略至关重要。随着全球临床研究的不断深入，许多创新药物和治疗方法正在涌现，有时可能需要通过海外购药或专业的AI问诊服务来获取最新的药物信息和治疗建议，从而为患者带来新的希望。
