癌症，作为全球性的健康难题，其治疗策略的不断创新是医学界永恒的追求。近年来，一种被称为“铁死亡”（Ferroptosis）的细胞死亡方式引起了广泛关注。与传统的细胞凋亡不同，铁死亡是一种由铁离子依赖性脂质过氧化引起的程序性细胞死亡，被认为是抗癌药研发的潜在方向。然而，癌细胞往往能巧妙地抵抗这种死亡机制，从而实现无限增殖。那么，癌细胞究竟是如何逃避铁死亡的呢？
近期，一项发表在国际顶级期刊《Nature》上的突破性研究，为我们揭示了癌细胞抵抗铁死亡的全新机制，并指出了未来靶向药开发的潜在新靶点。这项由得克萨斯大学西南医学中心Javier Garcia-Bermudez团队完成的研究，深入探讨了脂蛋白和硫酸软骨素（GAGs）在癌细胞铁死亡抵抗中的关键作用。
脂蛋白：癌症抵抗铁死亡的关键“帮凶”
研究发现，血液循环中的脂蛋白在多种癌症类型中扮演着抑制铁死亡的重要角色。它们主要通过输送一种强大的抗氧化剂——α-生育酚（α-toc，即维生素E的一种形式）来实现这一功能。α-生育酚是人体脂蛋白中最丰富的维生素E形式，能够有效保护细胞免受脂质过氧化的损伤，而脂质过氧化正是引发铁死亡的核心环节。
实验证据表明，在多种癌细胞系中，补充脂蛋白能显著提高细胞存活率，尤其是在缺乏谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的情况下。GPX4是细胞内重要的抗氧化酶，其缺失通常会导致细胞对铁死亡高度敏感。然而，当这些GPX4基因敲除的细胞在补充脂蛋白后，竟然能够恢复生长，这充分证明了脂蛋白及其携带的α-生育酚在抵抗铁死亡方面的强大能力。
图1 α-toc 的脂蛋白递送促进癌细胞对铁死亡的耐药性
硫酸软骨素（GAGs）：脂蛋白摄取的“幕后推手”
既然脂蛋白对癌细胞如此重要，那么癌细胞又是如何高效摄取脂蛋白的呢？研究人员通过精密的遗传筛选平台，揭示了硫酸软骨素（GAGs）在这一过程中的关键作用。GAGs是一类长链的硫酸化多糖，它们通过与细胞表面的蛋白多糖结合，参与多种细胞功能，包括脂蛋白的摄取。
研究发现，GAGs生物合成途径中的多个基因，特别是限速酶UGDH（UDP-葡萄糖脱氢酶），在脂蛋白摄取和铁死亡抵抗中发挥着核心作用。当UGDH基因被敲除时，癌细胞对脂蛋白的摄取显著减少，从而使其对铁死亡变得更加敏感。这表明，癌细胞通过依赖硫酸软骨素的途径来摄取脂蛋白，以获取抗氧化保护。
图2 癌细胞需要 GAG 生物合成来促进脂蛋白摄取、铁死亡抵抗和肿瘤生长
图3 与蛋白聚糖相关的细胞表面 GAG 驱动肿瘤中的脂蛋白摄取和铁死亡抗性
人体研究证实：肾透明细胞癌中的GAGs与铁死亡抵抗
为了验证这些发现是否也适用于人体，研究人员分析了20例人类肾透明细胞癌（ccRCC）及其相邻肾脏组织的样本。结果令人震惊：ccRCC组织中的α-生育酚水平显著高于正常肾脏组织，中位数增加了10.9倍。同时，ccRCC组织中的硫酸软骨素（CS）水平也显著升高。这些数据强有力地表明，肾透明细胞癌通过增加GAGs的合成和脂蛋白的摄取来积累α-生育酚，从而有效地抵抗铁死亡。
进一步分析TCGA数据库中的ccRCC数据，研究人员发现高GAGs表达的患者生存率显著降低，这进一步印证了GAGs在癌症进展中的负面作用。
图4 GAG 介导的脂蛋白在人 ccRCC 组织和 PDX 中的摄取
阻断GAGs：抑制肿瘤生长的潜在策略
鉴于GAGs在癌细胞抵抗铁死亡和促进肿瘤生长中的关键作用，研究人员进一步探索了阻断GAGs是否能有效抑制肿瘤。在小鼠模型中，植入UGDH基因敲除的肿瘤细胞（即GAGs合成受损的细胞）所形成的肿瘤显著小于对照组。此外，通过酶解实验直接降解肿瘤细胞表面的GAGs，也能显著减少肿瘤的生长。
这些结果清晰地表明，GAGs通过促进脂蛋白摄取，为肿瘤细胞提供了必要的抗氧化保护，从而支持其生长和扩散。因此，破坏GAGs的生物合成或降解细胞表面的GAGs，有望成为一种全新的靶向治疗策略，使癌细胞对铁死亡更加敏感，从而抑制肿瘤生长。
总结与展望：靶向药研发的新方向
这项发表在《Nature》上的研究，不仅深入揭示了癌细胞抵抗铁死亡的分子机制，更重要的是，它将脂蛋白摄取和硫酸软骨素（GAGs）生物合成确定为癌症中关键的抗铁死亡机制，并暗示GAGs生物合成途径作为潜在的癌症治疗靶点。这一发现为理解癌症细胞的代谢适应性提供了新视角，也为开发新型抗癌药和仿制药提供了重要的理论基础。
对于正在寻求最新、最有效靶向药或抗癌药的癌症患者而言，了解这些前沿研究进展至关重要。未来，针对GAGs的新型疗法一旦问世，有望为肾透明细胞癌、淋巴瘤等多种癌症类型带来新的治疗希望。患者可以通过专业渠道，如海外靶向药代购服务，获取这些可能尚未在国内上市的创新药物，为生命争取更多可能。
