癌症，尤其是食管鳞状细胞癌（ESCC），一直是全球医学界面临的严峻挑战。这种恶性肿瘤的治疗复杂且充满困难，促使科学家们不断探索新的治疗策略和靶点。近年来，随着对癌细胞代谢和基因表达调控机制的深入研究，我们对癌症的理解达到了前所未有的深度。其中，替代性聚腺苷酸化（APA）作为一种关键的转录后调控机制，通过选择不同的聚腺苷酸化位点（PAS），能够生成具有不同3′非翻译区（UTR）长度的mRNA异构体，从而精细调控蛋白质的表达水平。此外，乳酸作为癌细胞代谢的标志性产物，其在癌症进展中的作用也日益受到关注。然而，乳酸在APA调控中的具体作用，以及它如何影响靶向药的疗效，此前仍是一个未解之谜。
近日，国际权威期刊《Cell Discovery》在线发表了一项题为“NUDT21 lactylation reprograms alternative polyadenylation to promote cuproptosis resistance”的重磅研究成果。这项研究首次揭示了L-乳酸盐诱导的NUDT21乳酰化如何通过APA调节，驱动转录组重编程，进而影响食管鳞状细胞癌的铜死亡耐药性。这一发现不仅为食管鳞状细胞癌的治疗提供了新的靶点，也为开发更有效的抗癌药奠定了理论基础。
核心发现：乳酸化NUDT21重编程APA，影响铜死亡耐药性
研究团队首先对TCGA 食管鳞状细胞癌患者队列的转录组数据进行了深入分析，结果发现高表达LDHA（乳酸生成的关键酶）的ESCC患者，其肿瘤细胞倾向于使用远端聚腺苷酸化位点（dPAS）。进一步的PAS-seq分析证实，L-乳酸处理能够显著诱导ESCC细胞中多个基因的3′ UTR延长，其中FDX1基因的3′ UTR延长尤为突出。FDX1是一种与铜死亡密切相关的蛋白，其3′ UTR的延长直接导致其蛋白表达水平下降，从而赋予癌细胞对铜诱导的细胞死亡（cuproptosis）的抵抗能力。这一机制的揭示，为理解食管鳞状细胞癌的耐药性提供了全新的视角。
机制解析：AARS1与HDAC2在NUDT21乳酸化中的作用
为了深入探究L-乳酸如何通过乳酸化修饰调控APA过程，研究团队将目光聚焦于NUDT21（又称CFIm25），它是3′末端加工机制的核心组分之一。通过一系列严谨的实验，包括免疫共沉淀、质谱分析和体外乳酸化实验，研究团队成功确定了AARS1是催化NUDT21 K23位点乳酸化的“乳酸化酶”（writer），而HDAC2则是其“去乳酸化酶”（eraser）。这一发现填补了乳酸化修饰在基因表达调控领域的重要空白。研究进一步证实，NUDT21的K23位点乳酸化增强了其与CPSF6的相互作用，促进了CFIm复合物的形成，进而导致FDX1基因3′ UTR的延长，最终影响食管鳞状细胞癌的铜死亡敏感性。
临床意义与靶向治疗前景
该研究团队还利用临床样本和TCGA数据库，分析了LDHA、NUDT21和FDX1之间的相关性。结果显示，LDHA和NUDT21高表达以及K23-乳酸化NUDT21水平升高的患者，其FDX1表达降低，预后更差。这些临床相关性进一步证实了乳酸-NUDT21–FDX1轴在食管鳞状细胞癌进展中的重要作用。这一发现不仅阐明了乳酸在癌症进展中的新机制，还为食管鳞状细胞癌的治疗提供了新的靶点。研究团队进一步验证了通过联合使用LDHA抑制剂（如stiripentol）和铜离子载体（如elesclomol）能够协同抑制肿瘤生长，为未来的临床治疗提供了新的思路。对于寻求最新靶向药或抗癌药的患者，了解这些前沿研究至关重要。
总结与展望：海外购药与抗癌资讯的重要性
总而言之，这项研究在分子水平上揭示了乳酸化修饰在癌症中的调控机制，为开发新的癌症治疗策略提供了重要的理论依据。通过靶向乳酸-NUDT21–FDX1轴，有望为食管鳞状细胞癌患者带来更有效的治疗选择。随着全球医疗资源的整合，越来越多的患者开始关注海外购药，以获取国内尚未上市的靶向药或仿制药。MedFind作为专业的海外靶向药代购平台，致力于为全球癌症患者提供便捷、可靠的海外购药服务。无论您是需要了解最新的靶向药价格，还是寻找哪里购买特定的抗癌药，MedFind都能提供帮助。通过MedFind的AI问诊服务，患者可以获得个性化咨询，而抗癌资讯板块则汇集了药物信息、诊疗指南等宝贵资源，助力患者更好地应对癌症挑战。
图 本研究模式图
原始出处：
NUDT21 lactylation reprograms alternative polyadenylation to promote cuproptosis resistance. Cell Discov. 2025 May 28;11(1):52. doi: 10.1038/s41421-025-00804-1. PMID: 40425546; PMCID: PMC12116747.
