对于慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的初治患者而言，寻找高效且安全的治疗方案始终是医学界关注的焦点。近日，一项备受瞩目的III期SEQUOIA临床试验（NCT03336333）公布了其D组的最新研究成果，为这些患者带来了新的希望。研究表明，泽布替尼（英文通用名：Zanubrutinib，商品名：百悦泽，英文商品名：Brukinsa）联合维奈克拉（英文通用名：Venetoclax，商品名：唯可来，英文商品名：Venclexta）的组合疗法，在治疗初治CLL/SLL患者方面展现出令人鼓舞的卓越疗效和良好的安全性。
泽布替尼与维奈克拉联合疗法：初治CLL/SLL的希望之光
这项研究的中位随访时间为31.2个月，结果显示，接受泽布替尼联合维奈克拉治疗的患者（D组，n=114）客观缓解率（ORR）高达97.4%。更令人振奋的是，无论患者是否存在17p缺失和/或TP53野生型疾病（n=66），还是不存在17p缺失和/或TP53突变疾病（n=47），其ORR分别达到98.5%和95.7%。这充分证明了该组合疗法在不同基因背景下的广泛适用性。
此外，完全缓解（CR）/伴不完全血液学恢复的完全缓解（CRi）率在总人群中达到48.3%。在伴有17p缺失和/或TP53野生型疾病的患者中，CR/CRi率为47.0%，而在不伴有17p缺失或TP53突变疾病的患者中则为48.9%。这些数据均强调了该联合方案能够实现深层且持久的应答。
卓越的临床疗效数据深度解析
除了高缓解率，该研究还报告了令人印象深刻的微小残留病（MRD）阴性率和无进展生存期（PFS）数据。患者外周血MRD阴性率达到59%，其中不伴有TP53野生型疾病和/或17p缺失的患者为60%，伴有17p缺失和/或TP53突变疾病的患者为59%。这意味着大部分患者体内的癌细胞数量已降至无法检测的水平，预示着更长的疾病控制期。
24个月的无进展生存期（PFS）率在各组中分别为92%（95% CI，85%-96%）、89%（95% CI，76%-95%）和94%（95% CI，85%-98%）。Fred Hutch癌症中心临床研究副教授兼细胞免疫治疗医学主任Mazyar Shadman博士在报告中指出：“SEQUOIA研究D组的结果表明，泽布替尼联合维奈克拉在初治CLL患者中具有强大的疗效，无论是否存在17p缺失或TP53突变，都能产生深层且持久的应答。外周血MRD阴性率达到59%，且安全性良好，未发现新的安全信号。”这无疑为慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤患者带来了新的治疗选择。
揭秘SEQUOIA研究设计与患者特征
SEQUOIA试验D组的患者接受了每日两次160毫克泽布替尼，并从第4周期开始将维奈克拉剂量逐渐增加至每日一次400毫克，直至第28周期。此后，患者继续接受泽布替尼单药治疗，直至疾病进展、出现不可接受的毒性，或根据外周血和骨髓中连续两次（间隔至少12周）MRD阴性停止治疗的规则。
该研究的患者群体中，58%的患者伴有17p缺失和/或TP53突变，41%的患者不表达这两种基因异常。患者中位年龄为67岁（范围26-87岁），56%为男性，75%的患者免疫球蛋白重链可变区状态未突变。98%的患者ECOG体能状态评分为0或1，中位肌酐清除率为76 mL/min（范围25-355），37%的患者同时伴有17p缺失和TP53突变。
D组试验的主要终点包括研究者评估的PFS、研究者评估的ORR、总生存期、MRD阴性率和安全性。这项研究旨在更好地确定B细胞淋巴瘤和布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在伴有17p缺失或TP53突变的CLL或SLL患者中的疗效。此前研究已发现，泽布替尼单药疗法在CLL/SLL中显示出更优的PFS结果，是唯一在III期试验中（包括高危17p缺失患者）证明优于伊布替尼（英文通用名：Ibrutinib，商品名：亿珂，英文商品名：Imbruvica）的BTK抑制剂。
安全性考量：患者关注的焦点
在安全性方面，最常见的任何级别治疗相关不良事件（TEAEs）包括COVID-19感染（54%）、腹泻（41%）、挫伤（32%）和恶心（30%）。此外，最常见的3级或更高级别TEAEs包括中性粒细胞减少症（17%）、高血压（10%）和腹泻（6%）。共有5名患者因不良事件死亡。总体而言，该组合疗法的安全性特征良好，未发现新的安全信号，这对于长期治疗的癌症患者至关重要。
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