对于复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者而言，寻找有效且安全的治疗方案一直是临床上的重要挑战。尽管CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域取得了显著成效，但其高昂的成本、T细胞获取的限制以及潜在的严重毒性（如细胞因子释放综合征CRS、神经毒性）仍是亟待解决的问题。
CAR-NK细胞疗法作为一种新兴的细胞免疫治疗手段，因其独特的优势而备受关注。相比CAR-T，CAR-NK细胞具有更好的安全性，毒副作用通常较轻；同时，它们可以通过CAR依赖和非CAR依赖机制协同杀伤肿瘤细胞，理论上具有更强的抗肿瘤活性。更重要的是，CAR-NK细胞可以来源于健康供者或脐带血，进行标准化、大规模生产，有望成为“现货型”（Off-the-shelf）疗法，极大地降低治疗门槛和等待时间。
近年来，国内研究团队在CAR-NK细胞疗法研发方面取得了重要进展。一项由中国多家研究机构合作开展的I期临床研究，评估了一种新型的CD19靶向CAR-NK细胞疗法（CD19-BBz CAR-NK）在治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤患者中的安全性和初步疗效。该研究成果近期发表于国际知名期刊《Nature Cancer》，为R/R LBCL患者带来了新的希望。
研究设计与方法
这项研究是一项在中国多中心开展的单臂、开放标签I期临床试验，旨在评估CD19-BBz CAR-NK细胞疗法在复发难治性大B细胞淋巴瘤患者中的安全性和有效性。入组患者在接受清淋化疗后，分次接受递增剂量的CD19-BBz CAR-NK细胞输注。研究的主要终点包括安全性、最大耐受剂量（MTD）以及治疗后30天内的总缓解率（ORR）。
安全性评估：毒性显著降低
在这项I期研究中，共有8例复发难治性大B细胞淋巴瘤患者接受了CD19-BBz CAR-NK细胞治疗。令人欣喜的是，研究未观察到剂量限制性毒性（DLT），也未达到最大耐受剂量（MTD），表明该疗法具有良好的耐受性。尤其值得关注的是，所有接受治疗的患者均未出现细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性或移植物抗宿主病（GvHD）等在CAR-T疗法中常见的严重不良反应。这一安全性结果突显了CAR-NK细胞疗法在降低治疗风险方面的潜在优势。
疗效数据：初步显现抗癌潜力
尽管是早期I期研究，CD19-BBz CAR-NK细胞疗法在复发难治性大B细胞淋巴瘤患者中展现出了令人鼓舞的初步疗效。研究结果显示，总缓解率（ORR）达到62.5%（8例患者中有5例获得缓解），其中有4例患者（占50%）实现了完全缓解（CR）。中位无进展生存期（PFS）为9.5个月，而中位总生存期（OS）尚未达到，这表明部分患者可能获得了持久的疾病控制。
CAR-NK细胞的体内行为与机制探索
研究团队还对CD19-BBz CAR-NK细胞在患者体内的行为进行了深入分析。通过流式细胞术和数字PCR（ddPCR）检测，发现CAR-NK细胞在输注后约4至7天达到体内数量的峰值。在获得良好缓解的患者体内，观察到了CAR-NK细胞的有效扩增和较长时间的持续存在，这对于维持抗肿瘤效果至关重要。
此外，与CAR-T治疗后常伴随的细胞因子风暴不同，CD19-BBz CAR-NK治疗后患者血清中的细胞因子水平变化较小，大多数细胞因子在治疗后四周内保持在基础水平，这进一步解释了其良好的安全性。
通过单细胞RNA测序等先进技术，研究还探索了影响CAR-NK疗效的潜在分子机制。研究发现，与完全缓解相关的CAR-NK产品中，一种特定的NK4亚群比例较高，而疾病进展相关的产品中NK0亚群较多。不同亚群的基因表达特征差异（如NF-κB信号通路、MHC II基因表达）以及CBLB介导的泛素化过程，可能在决定CAR-NK细胞的抗肿瘤活性中发挥重要作用，为优化未来的细胞疗法提供了新的研究方向。
研究总结与未来展望
这项中国多中心I期临床研究初步证明了CD19-BBz CAR-NK细胞疗法在治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤患者中的安全性和有效性，尤其是在安全性方面展现出显著优势，未观察到严重的细胞因子释放综合征或神经毒性。研究结果支持在更大规模的患者群体中进一步验证该疗法的疗效，并探索其在其他B细胞恶性肿瘤中的应用潜力。
这项研究不仅为复发难治性大B细胞淋巴瘤患者提供了一种潜在的新治疗选择，同时也通过深入的机制研究，增进了我们对CAR-NK细胞治疗反应的理解。随着更多临床研究的推进，CAR-NK细胞疗法有望成为下一代抗癌细胞疗法的重要组成部分。
对于希望了解更多靶向治疗、细胞疗法等抗癌新进展的患者和家属，及时获取最新的研究进展和抗癌资讯至关重要。虽然CAR-NK疗法尚处于临床研究阶段，但对于已上市的靶向药或抗癌药，了解其获取途径（如海外购药）也是患者关注的焦点。
参考文献：Lei, W., Liu, H., Deng, W. et al. Safety and feasibility of 4-1BB co-stimulated CD19-specific CAR-NK cell therapy in refractory/relapsed large B cell lymphoma: a phase 1 trial. Nat Cancer (2025). https://doi.org/10.1038/s43018-025-00940-3
