对于激素受体阳性（HR+）、HER2阴性（HER2–）的转移性乳腺癌患者而言，芳香化酶抑制剂（AI）联合CDK4/6抑制剂（如帕博西利，商品名Ibrance）已成为一线标准治疗方案。然而，治疗过程中肿瘤细胞可能出现耐药突变，其中ESR1突变是常见的获得性耐药机制之一，会影响内分泌治疗的效果。
为了更好地理解和应对这一挑战，一项名为PADA-1（NCT03079011）的III期临床试验对HR+/HER2–转移性乳腺癌患者血液中检测到的ESR1突变的发生动态和决定因素进行了深入分析。这项研究旨在探索在疾病进展前监测到ESR1突变时，是否应及时调整治疗策略。
PADA-1研究设计与ESR1突变监测
PADA-1研究是一项概念验证性试验。研究首先纳入接受一线AI联合帕博西利治疗的HR+/HER2–转移性乳腺癌患者。研究人员通过液体活检（血液检测）定期监测患者体内的ESR1突变水平。
当患者在尚未出现影像学或临床疾病进展的情况下，血液中检测到新发或水平升高的ESR1突变时，他们会被随机分配到两个治疗组之一：
- 继续原有的AI联合帕博西利治疗。
- 切换至氟维司群（商品名Faslodex）联合帕博西利治疗。
研究的主要目的是比较这两种策略在检测到ESR1突变后的疗效，特别是无进展生存期（PFS）。
ESR1突变发生动态与影响因素分析
在PADA-1研究的第一阶段，共有1017名患者接受了AI联合帕博西利治疗。在此期间，有283名患者在疾病进展前检测到了ESR1突变，另有395名患者在没有检测到ESR1突变的情况下发生了疾病进展。
对这些患者数据的分析显示，ESR1突变的发生率随时间呈现出类似钟形曲线的分布，即在治疗开始的早期（小于6个月）和晚期（大于30个月），突变发生率相对较低，而在中间阶段发生率较高。
多变量分析进一步揭示了影响ESR1突变发生的因素。与未检测到ESR1突变但疾病进展的患者相比，以下因素与新发ESR1突变的发生率增加相关：
- 免疫组化检测显示的雌激素受体（ER）高表达。
- 存在骨转移合并其他部位转移。
- 仅存在骨转移。
- 乳酸脱氢酶（LDH）水平升高。
研究者指出，对于存在骨转移或肿瘤增殖率较低的患者，在疾病进展前“拦截”ESR1突变可能更容易。这些发现对于未来如何更精准地进行一线治疗期间的ESR1突变监测提供了重要信息。
治疗策略切换：PADA-1的关键发现
PADA-1研究的关键结果在于比较了两种治疗策略的疗效。在检测到ESR1突变但无同步疾病进展的患者中，随机分组后，切换至氟维司群联合帕博西利治疗组（n=88）的中位PFS为11.9个月，而继续原有AI联合帕博西利治疗组（n=84）的中位PFS仅为5.7个月（风险比HR=0.61，P=0.0040）。
这一结果首次有力地证明了在一线AI联合CDK4/6抑制剂治疗期间监测ESR1突变的临床价值，并在突变出现但尚未进展时及时切换治疗方案，能够显著改善患者的预后。
SERENA-6研究的进一步验证与未来展望
在PADA-1研究之后，另一项III期临床试验SERENA-6（NCT04964934）采用了类似的策略，进一步验证了基于ESR1突变监测调整治疗方案的有效性。SERENA-6研究评估了在检测到ESR1突变后，从AI联合CDK4/6抑制剂切换至口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）Camizestrant联合同一CDK4/6抑制剂的疗效。
SERENA-6研究达到了主要终点，证实了在具有新发ESR1突变的HR+/HER2–晚期乳腺癌一线治疗患者中，Camizestrant联合CDK4/6抑制剂相比继续AI联合CDK4/6抑制剂，能带来具有统计学意义和临床意义的PFS改善。
PADA-1和SERENA-6这两项研究的结果共同强调了ESR1突变监测在HR+/HER2–转移性乳腺癌一线治疗中的重要性，并为基于液体活检结果指导后续治疗提供了坚实的证据。未来，基于基因突变信息的精准治疗策略将越来越普及。
对于正在寻求这些靶向药治疗方案的患者，了解不同药物信息、治疗指南以及获取途径至关重要。如果您希望了解更多关于乳腺癌靶向药的信息，或者需要获取海外新药，可以探索抗癌资讯板块，或通过海外靶向药代购服务获取所需药品。同时，AI问诊服务也能为您提供个性化的信息支持。
