结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是全球范围内发病率和死亡率均居高不下的恶性肿瘤。尽管治疗手段不断进步，但肿瘤的复发、转移和耐药性依然是临床上面临的巨大挑战。因此，探索更有效、更精准的治疗策略迫在眉睫。
近期，国内研究团队在《Advanced Science》期刊上发表了一项令人振奋的研究成果。南京中医药大学程海波教授团队联合南京大学、安徽医科大学的研究人员发现，从传统中药半边莲中提取的活性成分洛贝林（Lobeline），不仅自身具有显著的结直肠癌抑制作用，更重要的是，它能与PD-1抗体产生强大的协同抗肿瘤效应。这一发现为结直肠癌的治疗，特别是与免疫治疗和靶向药结合，开辟了新的思路。
论文首图
洛贝林：传统智慧与现代抗癌研究的结合
半边莲作为一种传统中药，在中医理论中具有清热解毒、利水消肿的功效，并被用于辅助治疗多种肿瘤。现代药理学研究逐步揭示了其抗癌潜力，包括诱导癌细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成以及调节免疫功能。洛贝林作为半边莲的关键活性成分，在这项研究中首次被系统性地评估其在结直肠癌治疗中的具体作用和机制。
研究人员在小鼠模型（MC38和CT26异种移植模型）和人结直肠癌类器官中进行了实验。结果显示，洛贝林能够以剂量依赖的方式显著抑制肿瘤的生长，减小肿瘤体积和重量。组织病理学分析也证实，癌细胞的增殖得到了明显抑制。这表明洛贝林作为单一药物，已具备一定的抗肿瘤活性。
洛贝林可减轻 MC38 异种移植 C57BL/6 小鼠及结直肠癌类器官的肿瘤负荷
重塑肿瘤微环境：洛贝林的免疫调节作用
肿瘤的发生和发展与肿瘤微环境密切相关，特别是其中的免疫细胞组成和功能状态。研究利用单细胞RNA测序技术深入分析发现，洛贝林处理后，肿瘤组织中的免疫细胞比例有所增加，并且抗肿瘤免疫细胞（如CD14+单核细胞、M1巨噬细胞、树突状细胞和CD8+T细胞）的比例显著上升，而促进肿瘤生长的M2型巨噬细胞比例则明显下降。
这一变化的核心在于洛贝林对肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化的精准调控。洛贝林促使TAMs向具有抗肿瘤活性的M1型极化，增强了机体的抗肿瘤免疫反应。
单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析显示，洛贝林能够抑制小鼠移植结直肠癌（CRC）的生长。
结直肠癌细胞来源的 SLURP1 参与洛贝林调控巨噬细胞极化的过程
分子机制探索：洛贝林靶向MAPK14/p53/SLURP1通路
为了揭示洛贝林发挥抗肿瘤作用的深层机制，研究人员进行了分子层面的探索。他们发现，洛贝林能够直接靶向并结合MAPK14蛋白，阻止其进入细胞核，从而解除对SLURP1转录的抑制。SLURP1是一种分泌型蛋白，其表达上调能够有效抑制TAMs向促肿瘤方向极化，进一步增强抗肿瘤免疫。
通过等温滴定量热法（ITC）等实验，研究者精确测定了洛贝林与MAPK14的结合亲和力，并确定了关键的结合位点。这一发现不仅阐明了洛贝林的直接作用靶点，也为理解半边莲及其提取物在结直肠癌治疗中的作用机制提供了重要的科学依据。
洛贝林的直接靶点蛋白是 MAPK14
MAPK14 通过 p53 抑制 SLURP1 的转录和翻译
联合治疗的潜力：洛贝林与PD-1抗体的协同增效
这项研究中最引人注目的发现是洛贝林与PD-1抗体联合使用的强大协同效应。在小鼠模型中，联合治疗组的肿瘤体积和重量显著小于任何单一治疗组。联合治疗不仅提高了SLURP1的表达，降低了癌细胞增殖，还进一步优化了肿瘤微环境中的免疫细胞组成。
具体表现为调节性T细胞（Tregs）的减少和细胞毒性T细胞（CD8+T细胞）活性的增强（颗粒酶B水平升高），以及M1型巨噬细胞数量的增加和M2型巨噬细胞数量的减少。这些变化共同促进了更强的抗肿瘤免疫反应，从而显著提升了治疗效果。
洛贝林与 PD-1 抗体的联合使用展现出更强的抗肿瘤效果
展望未来：中医药与现代抗癌疗法的融合之路
这项研究不仅为结直肠癌的治疗提供了潜在的新策略，也充分展示了传统中医药在现代医学研究中的巨大价值。通过深入研究和解析中药的活性成分及其作用机制，结合现代靶向药和免疫治疗的理论与技术，有望开发出更多创新性的抗癌药物和联合治疗方案。
对于结直肠癌患者而言，了解这些前沿研究进展至关重要。面对复杂的癌症治疗信息和不断涌现的新药，患者往往需要专业的指导和便捷的药物获取途径。通过专业的平台，患者可以获取最新的药物信息和诊疗建议，了解如洛贝林、PD-1抗体等抗癌药的详情，甚至探索寻找和获取海外创新抗癌药物的可能，包括潜在的靶向药或仿制药选项，以及了解其价格和哪里购买等实际问题。
这项关于洛贝林与PD-1抗体联合治疗结直肠癌的研究，是中医药现代化与精准医疗融合的又一成功范例，为未来的癌症治疗带来了新的希望。
参考文献：doi: 10.1002/advs.202407900. Epub 2025 Jan 22
