CAR-T细胞疗法作为一种革命性的靶向药手段，在治疗复发/难治性B系急性淋巴细胞白血病（B-ALL）方面取得了显著成效，特别是针对CD19靶点的CAR-T细胞，其缓解率可高达70%至90%。然而，高频率的疾病复发仍然是限制其长期疗效的主要挑战。复发的原因多种多样，包括CAR-T细胞在体内持久性不足，导致肿瘤细胞卷土重来；以及癌细胞发生靶抗原表位缺失或谱系转换，产生CD19阴性白血病细胞。
为了应对CD19阴性复发，研究人员开发了靶向CD22的CAR-T细胞。但新的问题随之出现：部分白血病患者的癌细胞CD22表达水平较低，未能达到激活CD22 CAR-T细胞所需的阈值，导致CAR-T细胞在体内无法有效控制肿瘤生长，出现低抗原耐药。
揭示CAR-T细胞对低抗原反应不佳的机制
近日，美国科罗拉多大学安舒茨医学院的Kohler团队在国际知名期刊《Cancer Cell》上发表了一项重要研究，深入探讨了CAR-T细胞在低抗原刺激下功能受损的机制。研究人员通过对CD22 CAR-T细胞进行磷酸蛋白质组学分析发现，低抗原刺激显著削弱了T细胞激活连接蛋白（LAT）下游的信号传导。LAT在T细胞信号通路中扮演着关键角色，其磷酸化不足和下游信号受损是导致CAR-T细胞对低抗原肿瘤细胞反应低效的重要原因。
图1：低抗原刺激导致 LAT 激活效率低下，下游信号传导受损
新型ALA-CAR T平台：增强疗效与持久性
基于对LAT信号重要性的发现，研究团队创新性地设计了辅助性LAT激活CAR-T细胞（ALA-CART）平台。该平台旨在恢复CAR-T细胞在低抗原环境下的LAT活性，从而增强其对低抗原白血病细胞的敏感性、杀伤能力和体内持久性。
研究人员构建了同时靶向CD19和CD22的22x19ALA-CART细胞。体外实验显示，与传统的二代CAR-T细胞相比，22x19ALA-CART细胞在与野生型NALM6细胞和低表达CD22的NALM6细胞共培养时，表现出更高的LAT磷酸化水平，并显著增强了PLCγ的磷酸化和体外杀伤能力。体内实验进一步证实，22x19ALA-CART细胞能够完全清除小鼠体内的白血病细胞，并显著延长其生存时间。
图2：22x19ALA-CART平台逆转了二代CAR-T杀伤低表达CD22白血病的功能缺陷
为了验证单独靶向CD22的ALA-CART效果，研究人员还设计了22ALA-CART。结果表明，22ALA-CART在体外对低表达CD22 NALM6细胞的杀伤能力显著增强。在体内模型中，22ALA-CART成功根除了低表达CD22的白血病细胞，延长了小鼠生存期。更令人鼓舞的是，在患者来源的异种移植模型中，22ALA-CART也展现出良好的疗效，并且这种疗效的提升并未增加毒性。
图3：ALA-CART细胞能够清除CD22低表达B-ALL细胞
机制探索：ALA-CAR T为何更持久有效？
研究团队进一步利用转录组学测序等技术，深入探究了ALA-CART疗效提升的内在机制。转录组分析发现，与传统CAR-T细胞相比，22ALA-CART细胞在培养后保留了更多的幼稚T细胞特征，如更高比例的TSCM（干细胞样记忆T细胞）表型。这种表型通常与更好的体内持久性和扩增能力相关。激活22ALA-CART后，细胞发生了广泛的转录变化，涉及MAPK信号通路、AP-1等多个关键通路。这些变化不仅增强了细胞的即时杀伤功能，还重塑了细胞的分化状态和持久性，使得22ALA-CART细胞在体内能够更长时间地发挥抗肿瘤作用。
结语：克服CAR-T治疗瓶颈的新希望
这项研究成功揭示了低抗原刺激导致CAR-T细胞LAT激活不足、下游信号传导受损，进而影响其对低抗原白血病反应的机制。为解决这一关键问题，研究人员开发的ALA-CART平台通过恢复LAT活性，显著增强了CAR-T细胞的功能、疗效和持久性，为克服当前CAR-T细胞治疗面临的耐药和复发挑战提供了有前景的新策略。
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