免疫治疗后肿瘤依然进展？吃靶向药耐药了该怎么办？对于许多癌症患者及其家属而言，治疗过程中的“耐药”和“复发”无异于晴天霹雳。长期以来，科学家们一直在探寻为什么相同的治疗方案在不同患者身上疗效迥异，甚至在同一患者体内也会随着时间推移而失效。最新的医学前沿研究指明了一个关键方向：**肿瘤微环境（TME）**中“叛变”的**髓系细胞**，正是导致免疫耐药和肿瘤逃逸的“幕后黑手”。
髓系细胞原本是人体免疫防线的重要组成部分，但在肿瘤的诱导下，它们会展现出极强的**髓系细胞可塑性**，从抗癌的“卫士”转化为助纣为虐的“帮凶”。本文将为您深度解析这一核心机制，并盘点针对髓系细胞可塑性的前沿药物与最新治疗策略，帮您在抗癌路上抢占先机、精准破局。
一、 什么是髓系细胞可塑性？分化与功能的双重演变
髓系细胞是一个庞大且多样化的细胞群体，主要包括单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞等。在健康状态下，它们协同作战，清除病原体和异常细胞。然而，在癌症的病理状态下，髓系细胞的高适应性却被肿瘤细胞利用。这种特性被称为“髓系细胞可塑性”，主要在以下两个层面运作：
1. 分化可塑性：改变命运的细胞扩增
分化可塑性是指髓系前体细胞跨越原本的谱系界限、改变细胞分化命运的能力。在实体瘤环境中，肿瘤信号会刺激骨髓中的前体细胞异常扩增，使其更倾向于分化为具有免疫抑制功能的细胞，而非具有正常抗原呈递功能的树突状细胞。这种分化路径的倾斜，直接削弱了人体的自主抗癌免疫功能。
2. 功能可塑性：不改身份的“叛变”
功能可塑性是指髓系细胞在不改变其表面谱系标记物的前提下，其活性发生彻底的转变。简单来说，就是免疫细胞“披着羊皮卖狗肉”。原本具有保护宿主作用的经典中性粒细胞或单核细胞，在肿瘤微环境的重编程下，转变为病理激活状态。这群特殊的细胞被称为**髓源性抑制细胞（MDSC）**，包括多形核MDSC（PMN-MDSC）和单核细胞MDSC（M-MDSC）两个主要亚群。它们会释放大量的抑制性因子，强力阻断T细胞等杀伤性免疫细胞的活性。
| 亚群类型 | 主要表型特征 | 核心免疫抑制机制 |
|---|---|---|
| 多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSC） | 粒细胞样、活性氧（ROS）高表达 | 通过产生大量ROS和精氨酸酶抑制T细胞活性 |
| 单核细胞样髓源性抑制细胞（M-MDSC） | 单核细胞样、一氧化氮（NO）及促炎因子高表达 | 可进一步分化为肿瘤相关巨噬细胞（TAM），通过iNOS和免疫抑制因子阻断抗肿瘤免疫 |
二、 肿瘤微环境如何“驯服”髓系细胞？三大核心调控机制
肿瘤并非孤立存在，它通过复杂的微环境源源不断地向髓系细胞输送信号，完成对其的重编程。其调控机制主要体现在以下三个层面：
1. 髓系生成的重编程
在慢性癌症状态下，肿瘤源源不断地释放低浓度但持久的刺激信号（如IL-1β等炎性因子），诱导骨髓中的造血干细胞发生早期重编程。以乳腺癌为例，IL-1β会促进粒细胞的大量生成，阻断其正常分化，使其偏向于产生高抑制性的PMN-MDSC，最终加速肿瘤的远处转移。
肿瘤微环境中髓系细胞重编程与功能转化机制
2. 肿瘤微环境（TME）的物理与化学塑造
肿瘤微环境中的缺氧、酸性物质累积以及特定的受体表达，都会决定髓系细胞的最终命运。中性粒细胞在不同阶段可能表现出截然相反的作用。虽然在大多数晚期癌症患者中，它们表现为促癌的PMN-MDSC，但在特定治疗干预后，它们也可以被重新激活并发挥强大的抗肿瘤效应。此外，巨噬细胞上的触发受体2（TREM2）也被证实是免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的核心标志物，定位而非单纯的表型决定了它们是“敌”还是“友”。
3. 对现有癌症治疗的反应与重塑
传统的抗癌疗法在杀伤肿瘤的同时，也在重塑髓系细胞。例如，在接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗后，体内的抗CD40或抗PD-1治疗可诱导特定中性粒细胞亚群的积累，进而刺激树突状细胞产生IL-12，发挥杀伤癌细胞的作用。此外，DNA损伤反应（DDR）抑制剂如奥拉帕利（Olaparib）等，已被证明能重塑TME中的巨噬细胞浸润，促进促炎性（抗癌型）巨噬细胞表型。而共济失调毛细血管扩张症和RAD3相关蛋白（ATR）抑制剂塞拉色替（Cerasertib），则能通过显著减少M-MDSC和TAM，甚至消除PMN-MDSC的免疫抑制活性，来重塑肿瘤内的髓系细胞布局。而布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂依鲁替尼（Ibrutinib）则能耗竭体内的MDSC，显著提升免疫治疗与CAR-T细胞疗法的疗效。
三、 靶向髓系细胞可塑性：四大前沿治疗策略与药物盘点
鉴于髓系细胞在耐药中的关键作用，科学家们已经开发出多种针对性的靶向治疗策略，部分药物已展现出令人振奋的临床前景：
1. 巨噬细胞与M-MDSC的重编程策略
靶向CSF1R-CSF1轴是目前研究最广泛的策略之一。临床上使用了小分子CSF1R抑制剂培西达替尼（Pexidartinib）和相关单抗药物。尽管培西达替尼在特定腱鞘巨细胞瘤中疗效显著，但在实体瘤中的单药效果仍有局限。另外，靶向单核细胞趋化因子受体CCR2的早期研究也在联合方案中展现了一定活性。近年来，针对TREM2和叶酸受体2（FOLR2）的重编程抗体药物也处于研发前沿，旨在将促癌巨噬细胞逆转为抗癌巨噬细胞。
2. 中性粒细胞与PMN-MDSC的精准打击
由于中性粒细胞缺乏特异性的靶向靶点，目前主要通过CXCR2配体中和抗体和小分子拮抗剂来减少其向肿瘤部位的趋化。例如，抗IL-8抗体BMS-986253以及CXCR2小分子抑制剂AZD5069、SX-682等，正在多项针对晚期前列腺癌、黑色素瘤的临床试验中展开联合探索。
3. 阻断细胞内核心信号通路
控制MDSC分化的关键胞内信号节点包括PI3Kγ和JAK-STAT：
- PI3Kγ抑制：PI3Kγ抑制剂伊甘尼塞（Eganelisib）已被开发并用于多项临床联合治疗。研究发现，伊甘尼塞联合阿替利珠单抗（泰圣奇, Atezolizumab）能够显著重塑肿瘤微环境，改善表达CXCL9的TAM比例，激发更为广泛的外周免疫激活。
- JAK-STAT抑制：选择性JAK1/2抑制剂芦可替尼（捷恪卫, Ruxolitinib）在临床研究中不仅能调节T细胞，还能通过调节外周中性粒细胞与淋巴细胞的比例，增强免疫治疗的响应。此外，STAT3反义寡核苷酸丹瓦提森（Danvatirsen）能特异性被免疫抑制性巨噬细胞制剂摄取并下调STAT3表达，精准打击抑制性巨噬细胞。
4. 调控免疫抑制代谢物
精氨酸酶在髓系细胞中过表达会消耗T细胞活性，而精氨酸酶抑制剂INCB001158与帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）的联合方案目前已进入临床探索。与此同时，针对IDO/TDO通路的靶向药物也正在探索如何配合帕博利珠单抗及阿替利珠单抗等经典PD-1/PD-L1抑制剂，以破解代谢层面的免疫抑制困局。
5. 前沿剂型创新：皮下注射让治疗更便捷
随着给药技术的不断突破，不仅药物机制在迭代，给药方式也在发生革命性变化。例如帕博利珠单抗皮下注射剂型（Pembrolizumab and berahyaluronidase alfa-pmph）和阿替利珠单抗和透明质酸酶-tqjs（泰圣奇赫睿莎, Atezolizumab and hyaluronidase-tqjs）等皮下注射剂型的出现，不仅极大地缩短了患者在医院的输液等待时间，降低了临床不良反应风险，也让患者居家管理和长期的门诊维持治疗变得更加从容可行。
四、 破局之路：髓系靶向治疗面临的挑战与未来方向
尽管前景广阔，但将髓系靶向治疗广泛应用于临床仍面临三大挑战：
1. 广泛的细胞冗余性与潜在毒性
肿瘤微环境非常狡猾，当单一通路被阻断时，其他代偿通路会迅速激活（例如阻断CSF1R后，PMN-MDSC会代偿性扩增）。如果进行多靶点联合阻断，则会面临靶向脱靶毒性（如肝毒性、骨髓抑制等），限制了有效治疗剂量。因此，未来联合用药的配伍和剂量优化是重中之重。
2. 选择性与精准治疗的缺乏
如何只清除“变坏”的病理性髓系细胞，而保留正常的、具有免疫防御功能的经典髓系细胞？科学家们正在寻找更具选择性的靶点（如内质网应激相关的DR5、CD300LD等），以实现对癌变髓系细胞的精准打击。
3. 治疗时机的精准把握
髓系细胞在肿瘤发展的不同阶段作用各异。在低肿瘤负荷或刚接受过强效免疫治疗后，正常的髓系细胞其实是抗癌的。如果盲目长期使用广谱髓系抑制剂，反而可能适得其反。精确界定给药时间窗，将是未来提高疗效的关键。
五、 多维度前沿药物可及性与获取路径
对于面临耐药困境的晚期肿瘤患者而言，时间就是生命。然而，目前许多针对髓系细胞及肿瘤微环境重塑的国际前沿药物，由于审批时差原因，尚未在中国大陆正式上市。以下为部分代表性药物的最新全球及中国大陆获批与可及性对比：
| 药物名称 | 靶点/机制 | FDA/EMA 状态 | 中国大陆状态 |
|---|---|---|---|
| 帕博利珠单抗 | PD-1 抑制剂 | 已获批多项实体瘤适应症 | 已上市并进入部分医保 |
| 阿替利珠单抗和透明质酸酶-tqjs | PD-L1 抑制剂（皮下注射） | FDA已获批上市 | 暂未上市 |
| 培西达替尼 | CSF1R 抑制剂 | 已获批腱鞘巨细胞瘤 | 暂未上市 |
| 芦可替尼 | JAK1/2 抑制剂 | 已获批骨髓纤维化等 | 已上市 |
| 伊甘尼塞 | PI3Kγ 抑制剂 | 临床在研阶段（多项II期） | 临床在研阶段 |
从上表可以看出，许多有望打破耐药困局、延长生存期的前沿治疗手段（如新型皮下注射免疫制剂、高选择性小分子拮抗剂等），在境内外仍存在一定的“审批时差”或“准入壁垒”。这让许多急需尝试新方案的患者陷入了漫长的等待。
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【参考文献】
[1] Harnessing myeloid cell plasticity for cancer therapy. Nat Cancer. 2026 May 12.
