反复手术却依然面临极高复发率，甚至要忍受终生如影随随的剧烈疼痛，韧带样纤维瘤患者的临床出路究竟在哪里？韧带样纤维瘤虽然在病理学上被定义为非恶性克隆性增殖，但由于其具有局部侵袭性，且极易累及重要器官与血管，常常导致患者功能丧失、慢性疼痛甚至危及生命。近日，这一领域迎来了重大突破：新型口服γ-分泌酶抑制剂Varegacestat已正式向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了新药上市申请（NDA），有望为广大韧带样纤维瘤患者带来安全、长效、无需手术的口服精准靶向方案。
什么是韧带样纤维瘤？为什么临床治疗如此棘手？
韧带样纤维瘤，又称侵袭性纤维瘤病（Desmoid tumors），是一种源于深部软组织的罕见肿瘤。在美国，每年约有1000至1650名新发患者，而长期处于慢病化管理状态的患者群体则高达万余人。虽然它不像传统恶性肿瘤那样会发生远处转移，但其局部侵袭性极强，且术后复发率畸高。传统的应对手段如“密切观察、反复手术、放射治疗”，常常无法控制病情，反而由于多次手术对正常组织造成永久性损伤，导致肢体功能障碍和慢性神经痛。目前，临床上急需一种能够实现肿瘤显著缩小、控制疾病进展且耐受性良好的口服系统性药物，以打破目前“无药可用”的困局。
降低84%进展风险！RINGSIDE研究彰显突破性疗效
本次Varegacestat新药上市申请的递交，主要基于一项名为RINGSIDE（NCT04871282）的全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。该研究共纳入156名处于进展期的成年韧带样纤维瘤患者，是该疾病领域迄今为止开展的最大规模随机对照临床试验。试验结果显示，在主要终点和关键次要终点上，Varegacestat均展现出了碾压式的临床获益。
| 疗效评估指标（独立中心阅片RECIST v1.1） | Varegacestat口服靶向组 (n=78) | 安慰剂对照组 (n=78) | 临床获益对比 (P值) |
|---|---|---|---|
| 无进展生存期 (PFS) | 显著延长，降低84%的进展或死亡风险 (HR 0.16) | 对照组 | P < 0.0001 |
| 客观缓解率 (ORR) | 56% (表现为显著的肿瘤消退) | 9% | P < 0.0001 |
| 肿瘤体积中位最佳变化 | -83% (绝大多数患者肿瘤深度回缩) | +11% (肿瘤持续进展增大) | 绝对差值达94% |
图1：RINGSIDE临床试验中Varegacestat展现出强效缩瘤与控制疾病进展数据
靶向Notch通路：从根本上扼杀肿瘤生长与疼痛
韧带样纤维瘤的发生与发展与Notch信号通路的异常激活密切相关。而Varegacestat作为一种高活性的口服γ-分泌酶抑制剂（GSI），能够通过阻断Notch受体的裂解释放，进而有效抑制Notch通路向下游传递信号，实现从分子源头抑制肿瘤细胞的增殖。除了显著的缩瘤效果，对于患者而言，该药带来的另一项关键获益是“止痛”。在RINGSIDE试验中，研究人员将第12周的“最严重疼痛强度”作为关键次要终点。结果显示，Varegacestat治疗组患者的疼痛感得到了具有统计学意义的显著减轻。这对于深受慢性、致残性疼痛折磨的患者来说，意味着生活质量的跨越式改善。
口服靶向药的安全性如何？常见副作用及居家管理
由于韧带样纤维瘤患者通常需要接受长期的系统性治疗，药物的日常耐受性至关重要。临床数据显示，Varegacestat的整体安全状况良好，其副作用主要属于γ-分泌酶抑制剂的类效应，且绝大多数属于轻中度的1级或2级反应。常见的副作用与居家管理建议如下：
- 腹泻（发生率82%）：多数为轻度。建议患者在服药期间注意饮食清淡，避免辛辣和高纤维食物，若出现稀便可遵医嘱备用洛哌丁胺等止泻药。
- 疲劳（发生率44%）：建议合理规划作息，进行适当的温和运动，如散步，以缓解乏力感。
- 皮疹（发生率43%）：注意皮肤清洁与保湿，避免使用刺激性洗护用品，必要时可局部涂抹温和的弱效皮质激素软膏。
- 恶心（发生率35%）：可尝试少食多餐，服药时选择适量温开水，若症状明显可联系医生开具止吐药物。
前沿药物可及性：国内患者如何跨越“医疗时差”？
目前，在韧带样纤维瘤的系统性口服靶向治疗领域，全球仅有一款GSI抑制剂奈若加司他（Nirogacestat）获得了美国FDA的批准。如果Varegacestat此次顺利获批，它将成为全球第二款专门用于治疗进展期韧带样纤维瘤的口服靶向新药，为临床医生和患者提供更丰富的用药选择。然而，由于新药在中国大陆的审批和上市往往存在一定的时间滞后，许多国内患者正面临着“境外有新药，国内买不到、用不上”的严峻现实。如何跨越这段“医疗时差”，尽早获取全球前沿的抗癌药物，成为了决定许多患者生存质量的关键。
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【参考文献】
1. Immunome announces submission of new drug application to U.S. FDA for varegacestat for the treatment of adults with desmoid tumors. News release. Immunome. April 29, 2026.
2. Federman N. Molecular pathogenesis of desmoid tumor and the role of γ-secretase inhibition. NPJ Precis Oncol. 2022;6(1):62. doi:10.1038/s41698-022-00308-1
