反复手术、切了又长、疼到无法入睡，韧带样纤维瘤患者该如何打破这一死循环？韧带样纤维瘤虽然在病理上属于良性肿瘤，但其具有局部侵袭性，极易复发且难以根治，给患者带来长期的生理痛苦与心理折磨。近日，肿瘤治疗领域迎来重磅喜讯：创新口服γ-分泌酶抑制剂varegacestat（AL102）已正式向美国食品药品监督管理局（FDA）提交新药上市申请（NDA），用于治疗成人进展期韧带样纤维瘤。这一申请的提交，标志着患者距离迎来首款高效、便捷的口服靶向方案又近了一步。
什么是韧带样纤维瘤？为什么治疗如此棘手？
韧带样纤维瘤（Desmoid Tumors）又称侵袭性纤维瘤病，是一种罕见的深部软组织肿瘤。它虽不发生远端转移，但会在局部呈“蟹足样”浸润性生长，破坏周围的肌肉、血管和神经，导致严重的疼痛和功能障碍。传统治疗以手术切除为主，但术后复发率极高，部分患者甚至越切长得越快。随着医学界对该病机制的深入研究，发现Notch信号通路在其中发挥了关键作用。而varegacestat作为一种特异性的γ-分泌酶抑制剂，能够有效阻断Notch信号通路，从而抑制肿瘤生长，为无法手术或术后复发的患者带来了全新的治疗希望。
降低84%进展风险！RINGSIDE研究临床数据惊艳
此次提交上市申请的核心依据，是来自代号为RINGSIDE（NCT04871282）的全球多中心3期临床试验。该研究入组了目前同类研究中规模最大的进展期韧带样纤维瘤患者群体。数据表明，varegacestat在延长患者无进展生存期（PFS）和缩小肿瘤体积方面表现出了突破性的疗效。
RINGSIDE试验核心疗效数据对比
| 评估指标 | varegacestat 治疗组 | 安慰剂对照组 | 统计学显著性 |
|---|---|---|---|
| 客观缓解率（ORR） | 56% | 9% | P < 0.0001 |
| 肿瘤体积中位最大改变 | -83% | 11% | 治疗组肿瘤显著回缩 |
| 无进展生存期（PFS）风险 | 降低 84% 疾病进展或死亡风险（HR = 0.16） | P < 0.0001 | |
在主要终点方面，与安慰剂相比，使用varegacestat治疗可将疾病进展或死亡的风险显著降低84%（HR = 0.16；95% CI: 0.071-0.375；P < 0.0001）。此外，独立第三方中心评估的确认客观缓解率（ORR）在治疗组达到了惊人的56%，而安慰剂组仅为9%。更令人鼓舞的是探索性终点数据，治疗组患者的肿瘤体积中位最大变化达到了缩小83%，而安慰剂组却增长了11%。RINGSIDE研究不仅达到了主要终点，在所有关键次要终点（包括肿瘤体积缩小的标志性指标、最剧烈疼痛强度的缓解等）上也均取得了极显著的改善。
RINGSIDE临床试验是如何设计的？
RINGSIDE是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验。其入组标准非常严格且具有代表性：入组患者必须为成人进展期韧带样纤维瘤患者，且至少有1个可通过核磁共振（MRI）进行体积测量的病灶；同时患者需在接受过至少一种治疗方案（包括手术、放疗或全身系统治疗）后出现复发或进展。对于初治患者，若研究者评估合适亦可入组。研究共招募了156名患者，按随机比例分配接受每日一次口服1.2毫克的varegacestat或安慰剂治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。该研究还设立了开放标签的延伸期，目前该阶段仍在持续进行中，以收集长期的安全性和疗效数据。
varegacestat的安全性如何？常见副作用怎么应对？
在安全性方面，RINGSIDE的研究数据显示，varegacestat的整体耐受性良好，其安全谱与γ-分泌酶抑制剂这类药物的预期特征一致，绝大多数副作用为1级或2级轻中度。以下为常见的副作用及居家管理建议：
- 腹泻（发生率82%）：这是最常见的副作用。患者在用药期间应注意多喝水，补充电解质，避免生冷、油腻和辛辣食物。若出现中重度腹泻，应在医生指导下使用止泻药物，并视情况调整剂量。
- 疲劳（发生率44%）：建议患者保证充足的睡眠时间，在体力允许的情况下进行适度的温和运动（如散步），避免过度劳累。
- 皮疹（发生率43%）：注意保持受累皮肤的清洁和湿润，建议涂抹无刺激性的温和润肤霜。避免在阳光下暴晒，若皮疹严重应及时就医，遵医嘱外用弱效皮质激素类药膏。
- 恶心（发生率35%）：可采取少食多餐的进食方式，选择清淡、温和易消化的食物，避免接触具有强烈气味的食品。
药物可及性：国内外患者如何同步获取前沿新药？
面对如此亮眼的临床数据，许多正在经受韧带样纤维瘤折磨的国内患者和家属不禁会问：“我们什么时候能用上这个药？”目前，varegacestat已向美国FDA提交了上市申请，有望在不久的将来获得批准。然而，对于中国大陆的患者而言，要在中国正式使用该药，往往需要等待其在国内开展临床、申报及获批，这其中存在着无法回避的“时间差”。
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【参考文献】
1. Immunome announces submission of new drug application to U.S. FDA for varegacestat for the treatment of adults with desmoid tumors. News release. Immunome. April 29, 2026. Accessed April 29, 2026. https://investors.immunome.com/immunome-announces-submission-of-new-drug-application-to-u-s-fda-for-varegacestat-for-the-treatment-of-adults-with-desmoid-tumors/
2. A study of AL102 in patients with progressing desmoid tumors (RINGSIDE). CliinicalTrials.gov. Updated February 5, 2026. Accessed April 29, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04871282
