奥希替尼耐药了怎么办？当EGFR突变的肺癌患者经历了一代、三代靶向药物治疗，并最终出现C797S耐药突变时，往往会面临“无药可用”的艰难境地。针对这一临床痛点，在2026年美国癌症研究协会（AACR）年会上，一款名为ABK-EGFR-1的新型第四代EGFR抑制剂公布了令人瞩目的临床前研究数据。该药不仅在多种耐药模型中表现出强效的抑瘤作用，还展现出了极佳的入脑能力与高选择性，有望打破C797S耐药肺癌患者的治疗困局。
什么是EGFR C797S突变？为何成为肺癌治疗的“拦路虎”？
在非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗中，EGFR突变是最为常见的靶点之一。然而，随着第三代靶向药奥希替尼（泰瑞沙, Osimertinib）的广泛应用，C797S耐药突变逐渐成为主要的耐药机制之一。据统计，全球每年约有5.1万至14.6万例肺癌患者因C797S突变导致治疗失效，约占所有EGFR阳性非小细胞肺癌病例的7%至20%。
当发生C797S突变时，EGFR激酶结构域中的半胱氨酸（CYS797）被丝氨酸（SER797）取代，这导致奥希替尼等三代药物无法与其有效结合，从而产生耐药。尽管目前临床上正在积极开发第四代EGFR靶向药，但现有的在研药物仍面临着诸多挑战。例如，在高ATP浓度环境下药效大打折扣；作为ATP竞争性抑制剂，容易伴随皮疹和腹泻等严重毒副作用；此外，部分双位点结合的抑制剂分子量较大，导致人体口服生物利用度极低。
目前，全球范围内尚未有针对EGFR C797S耐药突变获批上市的小分子靶向药物。患者在产生耐药后面临着巨大的生存危机，急需一种具有高选择性、高活性且能安全避免野生型EGFR受体毒性的“克星”药物。
ABK-EGFR-1的突破：强效抑瘤与卓越入脑能力
作为一款处于临床前研发阶段的全新一代EGFR C797S抑制剂，ABK-EGFR-1在此次AACR年会上展露锋芒。研究数据显示，ABK-EGFR-1在多种由C797S突变驱动的异种移植（CDX）模型中，均表现出了极强的体内抗肿瘤活性。即使在较低剂量下，它也能诱导BaF3-EGFR-Del19/T790M/CS797S和BaF3-EGFR-L858R/CS797S模型中的肿瘤出现强烈的消退。
除了强效抑瘤，药物的体内药代动力学（PK）特征也十分优异。在小鼠、大鼠和犬模型中，ABK-EGFR-1的口服生物利用度分别达到了50%、47%和50%，表现出良好的成药前景。
更值得关注的是其卓越的脑渗透能力。脑转移是肺癌患者最常面临的致命威胁之一。而在实验动物模型中，ABK-EGFR-1展现出了极强的穿透血脑屏障能力。给药4小时后，小鼠、大鼠和犬模型的脑脊液与血浆游离药物浓度比值分别达到了1.04、0.77和2.55。这意味着该药物在脑部能够达到极高的有效治疗浓度，未来对于预防和治疗肺癌脑转移具有极高的临床价值。
精准避开“野生型”伤害：安全性与高选择性的多维对比
传统的EGFR抑制剂在杀伤肿瘤细胞的同时，往往会因为“误伤”正常的野生型EGFR（Wild-Type EGFR）而导致皮疹、腹泻等毒副作用。ABK-EGFR-1的一大核心优势在于其超凡的选择性。实验表明，该药对突变型EGFR的选择性是野生型的1000倍以上！
为了让患者更直观地了解其优势，我们将ABK-EGFR-1与现有代表性靶向药吉非替尼（易瑞沙, Gefitinib）及奥希替尼的选择性数据进行了对比：
| 药物名称 | 代际分类 | 对突变型EGFR相比野生型（WT）的选择性 |
|---|---|---|
| ABK-EGFR-1 | 第四代在研抑制剂 | 超过1000倍（极高选择性，低野生型毒副反应） |
| 奥希替尼 | 第三代上市抑制剂 | 约300至500倍 |
| 吉非替尼 | 第一代上市抑制剂 | 小于300倍 |
在安全性方面，ABK-EGFR-1对hERG通道的半数抑制浓度（IC50）大于10 uM，这意味着该药物引起心电图QT间期延长的风险极低，具备优秀的临床心脏安全性。
肺癌患者如何获取前沿抗癌药物？
虽然ABK-EGFR-1等第四代EGFR抑制剂目前仍处于临床前及早期临床开发阶段，距离最终获批上市仍需要时间，但这一研究成果为广大面临奥希替尼耐药的患者指明了未来的治疗方向。对于目前的晚期肺癌患者，面对耐药绝境，及时获取全球最新的药物信息和治疗方案是延长生存期的关键。
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【参考文献】
1. Ning M, Peng J, Guo W, et al. Discovery and characterization of ABK-EGFR-1, a 4th generation EGFR C797S inhibitor with excellent selectivity and brain penetration. Cancer Res. 2026;86(suppl 8):LBA350. doi:10.1158/1538-7445.AM2026-LB350
2. Zhang D, Zhao J, Yang Y, et al. Fourth-generation EGFR-TKI to overcome C797S mutation: past, present, and future. J Enzyme Inhib Med Chem. 2025;40(1):2481392. doi:10.1080/14756366.2025.2481392
