晚期胆管癌恶性程度高、预后极差，患者在面对传统化疗失效后，往往陷入无药可医的绝境。面对这一治疗瓶颈，新一代精准靶向疗法能否带来生机？近期，针对罕见驱动基因NRG1融合的创新双特异性抗体——泽妥珠单抗（Zenocutuzumab）向美国食品药品监督管理局（FDA）正式递交了补充生物制品许可申请（sBLA），用于治疗晚期不可切除或转移性NRG1基因融合阳性胆管癌患者。这一重大进展不仅为患者带来了全新的生存希望，也标志着胆管癌精准治疗迈入了崭新阶段。
突破生存困境：eNRGy临床试验数据详解
本次sBLA的递交主要基于II期eNRGy临床研究（NCT02912949）中胆管癌队列的优异表现。该研究是一项开放标签、注册性、多中心临床试验，旨在评估泽妥珠单抗在多种携带NRG1基因融合的晚期实体瘤患者中的疗效与安全性。在这项研究中，针对胆管癌以及其他先前获批适应症的数据表现如下：
| 肿瘤类型 | 评估患者数 | 客观缓解率（ORR） | 中位缓解持续时间（mDOR） | 数据可靠性（95% CI） |
|---|---|---|---|---|
| 胆管癌 | – | 36.8% | 12.9个月 | 16.3% – 61.6% |
| 非小细胞肺癌（NSCLC） | 93例 | 29.0% | 11.1个月（整体评估人群） | 20.0% – 39.0% |
| 胰腺腺癌 | 36例 | 42.0% | 25.0% – 59.0% |
值得注意的是，在胆管癌队列中，没有患者因不良事件而终止治疗，这充分证实了泽妥珠单抗在提供强效抗肿瘤活性的同时，具备极佳的耐受性。基于上述突破性临床数据，美国国家综合癌症网络（NCCN）已对临床实践指南进行了快速更新，首次将泽妥珠单抗纳入胆管癌诊疗指南中，推荐作为NRG1融合阳性胆管癌的一线治疗（2B类推荐）及后线治疗（2A类推荐）。
科学揭秘：NRG1基因融合为何需要精准检测？
1. 独特的作用机制
不同于ALK、ROS1、RET或NTRK等常见的激酶融合基因，NRG1基因融合的致癌机制极为特殊。它并不直接产生嵌合受体，而是产生一种嵌合配体。这种配体与HER3受体特异性结合，诱导HER2与HER3发生异源二聚化，进而持续激活下游的细胞增殖和存活通路。泽妥珠单抗作为一种创新双特异性抗体，能够同时阻断HER2/HER3的二聚化，并阻断NRG1融合蛋白与HER3的结合，实现双重锁死，精准阻断肿瘤生长信号。
2. 检测陷阱：为什么普通的DNA检测会漏诊？
临床研究发现，标准的基于DNA的二代测序（NGS）可能无法有效检出NRG1基因融合。这是因为NRG1基因的内含子区域非常庞大且复杂，DNA测序很容易出现漏检。专家强调，为了确保不漏诊任何一位可能受益的患者，必须采用基于组织样本的RNA测序（RNA-seq）进行筛查。精准的RNA检测是发现NRG1融合、开启靶向治疗的关键钥匙。
居家管理：患者用药期间的副作用应对指南
尽管泽妥珠单抗整体耐受性良好，且在胆管癌队列中无患者因毒副作用停药，但在治疗期间，患者及其家属仍需密切关注以下潜在的不良反应，并做好居家护理：
- 输注相关反应（IRRs）：在临床试验中，约有13%的患者出现了输注相关反应，且其中91%发生在首次给药期间。所有输注反应均为1级或2级（轻度至中度）。居家管理建议：在首次用药时，应在专业医疗机构内密切监护。若出现发热、寒战、呼吸急促或皮疹，应立即告知医生，医生会通过调整输液速度或提前使用抗过敏药物进行干预。
- 心脏功能监测（LVEF下降）：约有2%的患者出现了2级左心室射血分数（LVEF）下降。居家管理建议：患者在开始使用泽妥珠单抗前，必须进行基线心脏超声检查。在治疗期间，应遵医嘱定期复查心脏功能。若患者在日常活动中出现活动后气促、胸闷、双下肢水肿等症状，应警惕心功能损害。
- 间质性肺疾病（ILD）/肺炎：尽管发生率极低（约0.6%的患者出现2级间质性肺疾病），但一旦发生可能需要永久停药。居家管理建议：患者若出现无明显诱因的干咳、进行性呼吸困难、发热等症状，切勿自行当作普通感冒处理，须立即就医进行肺部高分辨率CT（HRCT）排查。
药物可及性：全球获批现状与国内患者的绿色通道
在全球范围内，泽妥珠单抗已于2024年12月获得FDA加速批准，用于治疗既往接受过系统治疗、携带NRG1基因融合的晚期不可切除或转移性非小细胞肺癌和胰腺腺癌。目前，针对胆管癌适应症的上市申请已正式提交，有望在不久的将来正式获批，成为全球首个针对NRG1融合阳性胆管癌的专属靶向疗法。
然而，对于中国大陆的晚期胆管癌患者而言，目前该药尚未在国内正式获批上市。患者若想获取该前沿药物，往往面临信息不对称、购药渠道不正规等诸多痛点。为了打破这一“医疗时差”，MedFind平台应运而生。
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【参考文献】
1. Partner Therapeutics, Inc. Partner Therapeutics announces submission of supplemental Biologics License Application (sBLA) to FDA for BIZENGRI® (zenocutuzumab-zbco) in NRG1 fusion positive cholangiocarcinoma. Press release. April 14, 2026.
2. Schram AM, Goto K, Kim DW, et al. Efficacy of zenocutuzumab in NRG1 fusion–positive cancer. N Engl J Med. 2025;392:566-576.
3. BIZENGRI (zenocutuzumab-zbco) [prescribing information]. Lexington, MA: Partner Therapeutics, Inc.; 2024.
