实体瘤CAR-T总是“差一口气”怎么办？问题往往不只是“没打中癌细胞”，而是打中了也容易逃逸，且肿瘤微环境会持续压制T细胞活性。围绕uPAR的最新研究，正在给实体瘤CAR-T提供一种更有穿透力的新思路：不是只盯住某一种癌细胞，而是同时瞄准肿瘤、基质和免疫抑制生态。
这类策略对肺癌、胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌等难治性实体瘤尤其重要。患者最关心的几个核心问题包括：为什么实体瘤CAR-T这么难做？uPAR到底是什么？哪些肿瘤可能更适合？顺铂（Cisplatin）为什么可能和CAR-T形成联动？安全性风险在哪里？这些问题，决定了这项研究距离真正进入临床还有多远。
为什么实体瘤CAR-T始终难突破？
血液肿瘤中的CAR-T已经证明，细胞治疗可以带来深度且持久的缓解。但到了实体瘤，情况明显复杂得多，主要卡在两个难点。
第一道坎：抗原异质性导致“打了也会跑”
很多实体瘤不是由一群完全相同的癌细胞组成。即使某个靶点在一部分肿瘤细胞上表达，另一部分细胞也可能低表达或不表达。结果就是，CAR-T清除掉“容易识别”的那部分后，剩下的细胞继续生长，形成所谓的肿瘤逃逸。
第二道坎：肿瘤微环境让CAR-T进不去、活不久
实体瘤外面往往包裹着复杂的基质屏障，还伴有癌相关成纤维细胞、免疫抑制性髓系细胞、炎症因子和纤维化反应。这些因素共同构成肿瘤微环境，会造成三类问题：
- 物理阻挡：T细胞难以进入肿瘤深部；
- 功能抑制：进入后也容易被“关机”；
- 持续重建：即使短暂清除部分肿瘤，抑制性生态也可能很快恢复。
过去的很多方案，是分别处理这两个问题：一边做多靶点设计减少逃逸，一边用检查点抑制、基质调控等方法改善微环境。但真正难得的是，能否找到一个同时覆盖肿瘤细胞与支持性生态的共同脆弱点。
uPAR为什么会成为关键靶点？
uPAR并不是传统意义上只属于某一种肿瘤细胞的“身份标签”，它更像是一种高风险细胞状态的标记。研究提示，uPAR与细胞衰老、上皮间质转化、纤维化、炎症信号等多种恶性生物学过程相关。
这点非常重要。因为“细胞类型”会因癌种不同而变化，但“恶性状态”却可能跨癌种共享。换句话说，肺癌、胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌的细胞来源不同，但它们在进展、侵袭、转移、免疫抑制时，可能走上相似的生物学程序，而uPAR正标记了这类程序。
更关键的是，uPAR不仅存在于肿瘤细胞，也出现在支持肿瘤生长的生态成员中，包括：
- 癌相关成纤维细胞；
- 免疫抑制性髓系细胞；
- 与纤维化、炎症修复相关的应激细胞群。
这意味着，uPAR靶向CAR-T理论上不是只“扫肿瘤本体”，而是连肿瘤赖以生存的“土壤”一起打掉。
这项研究最大的突破是什么？
最大的突破，不是单纯证明“又找到一个新抗原”，而是把实体瘤CAR-T的研发逻辑，从“找某一类细胞”转向“找一种跨癌种共享的危险状态”。
研究整合了TCGA数据库、组织多重免疫荧光和多种临床前模型，覆盖14种癌症、10071例样本。结果显示，uPAR在14种癌症中的12种里呈升高表达，并与多个高危生物学特征密切相关。
| 核心发现 | 临床意义 |
|---|---|
| uPAR在12/14种癌症中升高 | 提示具备跨癌种开发潜力 |
| 与TP53缺失密切相关 | 覆盖一类常见且治疗困难的高危肿瘤 |
| 与RAS通路激活相关 | 对KRAS驱动肿瘤尤其有启发 |
| 关联EMT、炎症、纤维化程序 | 对应侵袭性强、易转移、易耐药的状态 |
| 不仅标记肿瘤细胞，也标记基质和髓系细胞 | 具备同时拆解肿瘤生态的可能 |
对患者来说，这意味着一个更接近现实的治疗目标：真正难治的实体瘤，往往不是一个孤立肿块，而是一个会“自我保护”的生态系统。uPAR有机会把这个生态系统整体暴露出来。
uPAR CAR-T是如何设计优化的？
这项研究中的uPAR CAR-T，不是简单沿用早期方案，而是针对一个关键难题做了优化：uPAR可能发生蛋白水解脱落，导致表面靶点不稳定，影响CAR-T识别效率。
研究者因此把识别重点放在膜稳定型uPAR上，提高细胞表面识别的可靠性。更有价值的是，研究提出了一个定量概念：大约需要每个细胞表面约1500个分子的表达阈值，CAR-T才更容易实现有效杀伤。
这个“密度阈值”概念很关键，可能带来三方面临床意义：
- 帮助筛选更可能获益的患者；
- 解释为什么正常组织低水平表达uPAR却未必一定被明显杀伤；
- 为后续伴随诊断和生物标志物开发提供方向。
哪些癌种最值得关注？
从现有数据看，uPAR策略对多种难治实体瘤都有现实吸引力，尤其是当前标准治疗效果有限、复发转移风险高的瘤种。
| 癌种 | 为什么值得关注 | 潜在适用场景 |
|---|---|---|
| 胰腺癌 | 纤维化重、微环境抑制强、传统免疫治疗效果有限 | 晚期、转移性、标准方案后进展 |
| 卵巢癌 | 复发率高、腹腔播散常见、微环境复杂 | 复发耐药、铂类后进展 |
| 肺腺癌 | 部分KRAS驱动肿瘤缺乏理想长期控制手段 | KRAS相关高危人群、转移性疾病 |
| 结直肠癌 | 转移后治疗难度显著升高 | 晚期、多线治疗后 |
需要强调的是，这些是基于临床前证据推导出的重点方向，并不等于已经形成获批适应症。患者在面对“新疗法”时，最重要的是分清：哪些已经进入规范治疗，哪些仍属于临床试验探索。
为什么说它可能同时清除肿瘤和基质？
传统很多抗肿瘤策略的盲点在于，只看到肿瘤细胞，没看到“帮凶”。而uPAR CAR-T的优势恰恰在于，研究中它对两个区室都表现出清除作用：
- 肿瘤区室：直接杀伤表达uPAR的恶性细胞；
- 基质区室：清除维持纤维化、免疫抑制和肿瘤支持功能的细胞成分。
这点的重要性不亚于“缩瘤”本身。因为如果只杀肿瘤，不拆基质，残余病灶和免疫抑制环境很容易重建；如果只打基质，不降低肿瘤负荷，也难以获得真正的疾病控制。uPAR CAR-T试图把这两个动作合二为一。
在多种临床前模型中，研究观察到较持久的肿瘤回缩，并且对系统性转移灶也显示出清除潜力。对晚期患者而言，转移控制远比单纯局部缩小更有现实意义，因为癌症死亡大多与转移相关。
顺铂为什么可能成为CAR-T“预处理”搭档？
这是这项研究最有转化价值的发现之一。顺铂（Cisplatin）是很多实体瘤治疗中的基础化疗药物。研究提示，顺铂可诱导肿瘤细胞进入一种更明显的衰老样状态，并上调uPAR表达，从而把原本低表达、难识别的细胞，转变成更容易被CAR-T攻击的目标。
这意味着，化疗和CAR-T不一定是“互相替代”的关系，也可能是先后联动的关系。
| 治疗环节 | 可能作用 | 临床启发 |
|---|---|---|
| 顺铂预处理 | 诱导衰老样表型、上调uPAR | 增加肿瘤对CAR-T的可识别性 |
| uPAR CAR-T介入 | 清除被“暴露”的肿瘤细胞及相关基质 | 实现更深层的生态打击 |
| 序贯联合 | 改善单药效果不足的问题 | 为未来临床试验设计提供路径 |
对患者来说，这个思路特别重要。很多人一听“细胞治疗”，会担心是不是意味着之前做过化疗就没机会了。实际上，未来更可能出现的模式是：用一部分标准治疗把肿瘤“改造”成更容易被细胞治疗识别的状态。
安全性风险到底大不大？
所有实体瘤CAR-T都绕不开安全性，uPAR策略也一样。因为uPAR并非完全只存在于肿瘤组织，正常组织中也可能有低水平表达，特别是在髓系细胞和创伤修复过程中。
好消息是，现有临床前结果提示，在人源化模型中，uPAR CAR-T保持抗肿瘤活性的同时，并未出现持续性骨髓抑制信号。研究者推测，这可能与表达密度阈值有关：正常组织的uPAR密度不足以触发高效杀伤。
但必须说清楚，这还不能等同于“临床已经安全”。从动物模型到真实患者，中间仍有几道门槛：
- 正常组织低表达是否会在人体中引发累积毒性；
- 髓系细胞短暂减少会不会带来感染风险；
- 伤口愈合、组织修复是否会受影响；
- 是否仍存在细胞因子释放综合征等CAR-T常见毒性。
所以，这条路线的真正价值，不在于“零风险”，而在于它可能存在一个可验证的治疗窗口。下一步只能靠早期临床试验回答。
患者最关心：离临床还有多远？
从证据等级看，这项工作属于高质量临床前研究，概念新、机制强、覆盖癌种广，但距离日常临床使用仍有明确距离。通常还需要经历以下阶段：
- 早期临床试验确认安全性；
- 明确哪类患者最可能获益；
- 确定与化疗、放疗或其他免疫治疗的最佳时序；
- 建立可落地的检测方法，判断uPAR是否足够高；
- 验证转移灶、复发病灶和不同器官微环境中的一致性。
也就是说，现在最适合这类策略的人群，往往不是盲目等待“上市”，而是尽早关注临床试验入组机会、病理分子特征补充检测，以及现有标准治疗后的下一步衔接方案。
如果未来进入临床，哪些人可能更适合？
基于现有证据，以下人群值得重点关注相关进展：
- 晚期或转移性实体瘤患者；
- 标准治疗后疗效不佳或快速进展者；
- 伴有TP53异常、RAS通路激活倾向的高危肿瘤；
- 纤维化重、免疫抑制微环境明显的癌种；
- 需要寻找临床试验或国际前沿方案的患者。
但是否适合，不能只看癌种名称，还要看病理亚型、既往治疗史、体能状态、脏器功能、转移部位，以及未来是否具备接受细胞治疗的条件。
居家管理要注意哪些现实问题？
虽然uPAR CAR-T尚未进入常规临床，但对正在考虑细胞治疗或化疗联合策略的患者，以下准备非常现实：
治疗前要补齐的信息
- 完整病理报告和分子检测结果；
- 既往化疗、靶向、免疫治疗用药清单；
- 最新影像学资料，尤其是转移灶分布；
- 血常规、肝肾功能、感染筛查等基础数据。
如果涉及顺铂，副作用管理不能忽视
顺铂是成熟药物，但副作用管理非常关键，常见关注点包括恶心呕吐、肾毒性、听力影响、电解质紊乱和骨髓抑制。居家阶段需要注意：
- 严格按医嘱补液，关注尿量变化；
- 出现明显乏力、心慌、肌肉抽搐时警惕低镁、低钾等电解质问题；
- 恶心呕吐严重时尽快调整止吐方案，不要硬扛；
- 听力下降、耳鸣应及时反馈；
- 发热、咽痛、咳嗽等感染信号要尽快就医。
细胞治疗阶段尤其要警惕这些信号
- 持续发热；
- 呼吸急促或血氧下降；
- 意识模糊、反应迟钝、抽搐；
- 血压下降、心率持续加快；
- 进行性乏力或出血倾向。
这些问题可能提示严重治疗相关不良反应，不能居家观察等待。
价格、上市和可及性怎么判断？
患者搜索“新药”“新技术”时，最常掉进两个误区：一是把临床前研究当成已上市方案，二是只关注“有没有”，忽略“是否能真正获得”。uPAR CAR-T目前的核心现实问题有三个：
- 尚处研发推进阶段，并非常规可开具治疗；
- 未来大概率先以临床试验形式进入患者视野；
- 细胞治疗的可及性通常受地区、试验中心、检测门槛、费用结构影响。
对很多患者来说，真正困难的不是知道“世界上有这个方向”，而是不知道：自己是否适合、下一步该做哪些检查、国内外哪里可能更早布局、已用过的药物会不会影响后续机会。这正是专业信息服务的价值所在。
真正值得记住的结论
uPAR靶向CAR-T最值得关注的地方，在于它试图解决实体瘤治疗里最难啃的两块骨头：肿瘤异质性和肿瘤微环境。它不是简单增加一个新靶点，而是把“肿瘤细胞+支持性基质+免疫抑制生态”视为一个整体去打击。
与此同时，顺铂等诱导衰老样状态的治疗，可能把原本不敏感的肿瘤变成更容易被CAR-T识别的目标，这为未来联合策略打开了很现实的通道。
如果正在面对晚期肺癌、胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌，尤其是标准治疗后仍反复进展，不必只盯着“还有没有下一线化疗”。真正该问的是：肿瘤的分子特征是什么？有没有适合的临床试验？现有药物和前沿细胞治疗能否形成更合理的序贯方案？
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【参考文献】
Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(26):2531–2544. doi:10.1056/NEJMoa1707447
Majzner RG, Mackall CL. Tumor antigen escape from CAR T-cell therapy. Cancer Discov. 2018;8(10):1219–1226. doi:10.1158/2159-8290.CD-18-0442
Pittet MJ, Michielin O, Migliorini D. Clinical relevance of tumour-associated macrophages. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(7):402–421. doi:10.1038/s41571-022-00620-6
Amor C, Feucht J, Leibold J, et al. Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies. Nature. 2020;583(7814):127–132. doi:10.1038/s41586-020-2403-9
Zhang Z, Filliol A, et al. A convergent uPAR-positive tumor ecosystem creates broad vulnerability to CAR T cell therapy. Cell. 2026. doi:10.1016/j.cell.2026.03.002
