耐药了怎么办？HER2低表达、肿瘤异质性高、用过多线治疗后还能选什么药？乳腺癌进入精准治疗时代后，单一靶点方案并不能覆盖所有患者，尤其是HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌和三阴性乳腺癌，常常会遇到“起初有效、后来失灵”的困境。双抗ADC正是为解决这些难题而来：一边更精准识别肿瘤，一边把高效载荷送进细胞，争取提高缓解率、延长疾病控制时间，并尽量减少无效暴露。
什么是双抗ADC，为什么值得关注？
双抗ADC，即双特异性抗体药物偶联物，可以理解为“升级版精准炸弹”。它由三部分组成：
- 双特异性抗体：同时识别两个抗原，或识别同一靶点的两个不同表位。
- 连接子：决定药物在血液里是否稳定、进入肿瘤后能否顺利释放。
- 细胞毒载荷：真正负责杀伤肿瘤细胞，常见包括微管抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂等。
与传统单抗ADC相比，双抗ADC最重要的价值不只是“多绑一个靶点”，而是有机会同时解决三个现实难题：
- 提高肿瘤选择性：对共表达两个靶点的肿瘤细胞识别更精准。
- 改善内化效率：药物更容易被细胞“吞进去”，载荷释放更充分。
- 对抗肿瘤异质性：配合可裂解连接子和旁观者效应，可能连带杀伤邻近低表达或阴性肿瘤细胞。
这也是为什么在乳腺癌领域，双抗ADC被视为下一代ADC的重要方向，尤其适合解释“明明是HER2相关肿瘤，为什么抗HER2药越来越不灵”的临床现象。
双抗ADC由双特异性抗体、连接子和细胞毒载荷组成，结构设计直接决定疗效与安全性。
双抗ADC比传统ADC强在哪里？
患者最关心的其实不是概念，而是“它到底能不能解决过去药物解决不了的问题”。从机制上看，双抗ADC的潜在优势主要体现在以下几个层面。
一是更容易进入肿瘤细胞
很多抗HER2药并不是“认不出”癌细胞，而是“进去得不够多、不够快”。双表位或双靶点设计可以促进受体聚集、内吞和向溶酶体运输，让载荷释放更充分。
二是更适合异质性肿瘤
乳腺癌尤其是晚期乳腺癌，经常不是所有病灶都长得一样。部分细胞HER2高表达，部分低表达，部分甚至出现靶点逃逸。双抗ADC如果采用可裂解连接子和可扩散载荷，就可能产生旁观者效应，对周边肿瘤细胞也形成打击。
三是可能延缓部分耐药通路
例如HER2和HER3、EGFR和HER3经常形成互相补偿的信号网络。单独堵住一个通路后，肿瘤可能从另一个通路“绕过去”。双靶向思路就是尽量减少这种旁路逃逸。
HER2靶向双抗ADC有哪些重点药物？
HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的15%到20%，也是双抗ADC研究最活跃的方向之一。现有抗HER2治疗已经很成熟，但仍存在HER2异质性、低表达疗效有限、长期治疗后耐药等问题。双抗ADC希望补上这一块短板。
HER2双表位方案为何重要？
HER2并不总是一个容易“带药内吞”的理想靶点。双表位抗体通过同时抓住HER2不同区域，可能增强受体聚集和内化。临床上，曲妥珠单抗（赫赛汀, Trastuzumab）联合帕妥珠单抗（帕捷特, Pertuzumab）的成功，已经从侧面证明“双位点封锁HER2”是有生物学道理的。双抗ADC则是在这个基础上再往前走一步：不仅封锁信号，还把毒性载荷精准送进去。
ZW49：双表位HER2双抗ADC的早期尝试
ZW49基于泽尼达妥单抗（百赫安, Zanidatamab）构建，属于HER2双表位双抗ADC。它的设计重点在于：保留HER2双位点识别能力，同时偶联奥瑞他汀类载荷，以增强肿瘤细胞杀伤。
从早期结果看，ZW49在经过多线治疗的HER2阳性肿瘤患者中显示出一定活性，但疗效信号并不算强，且角膜相关不良反应值得关注。在乳腺癌小样本扩展队列中，客观缓解率有限，不过未观察到间质性肺病和治疗相关死亡。
| 药物 | 靶向设计 | 研究阶段 | 乳腺癌关键数据 | 主要安全性信号 |
|---|---|---|---|---|
| ZW49 | HER2双表位双抗ADC | I期 | 8例乳腺癌中ORR为13% | 角膜炎较常见，未见ILD信号 |
这类结果提示：双表位设计并不自动等于高疗效，最终还要看载荷、DAR、连接子稳定性以及可耐受剂量是否匹配。
MEDI4276：有活性，但毒性限制明显
MEDI4276同样属于HER2双表位策略，使用四个高亲和力结合位点促进HER2聚集和内化，理论上对低HER2表达模型也更有利。它偶联的是tubulysin变体，属于非常强效的微管抑制剂。
问题在于，强效不代表一定适合临床。MEDI4276早期研究虽然在既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗（赫赛莱, Trastuzumab emtansine）治疗后的乳腺癌患者中观察到完全缓解和部分缓解，但随着剂量上升，肝功能异常和腹泻等毒性明显增加，超过一定剂量后难以耐受，最终限制了进一步开发空间。
这给患者一个非常重要的认知：双抗ADC的研发核心不只是“更强”，而是“强效和安全之间能否找到临床平衡点”。
JSKN003：HER2双表位方向中较受关注的新药
JSKN003是HER2双表位ADC，采用定点偶联技术，每个抗体可连接4个DXd分子，目标是提高均一性、减少聚集、改善血清稳定性，并尽量扩大治疗窗。
在早期I期研究中，纳入不同HER2表达水平实体瘤患者，安全性数据相对积极：3级及以上治疗相关不良事件发生率为6.3%，常见不良反应为腹泻和恶心，剂量升至8.4 mg/kg时仍未达到最大耐受剂量。更值得注意的是，疾病控制率达到90.6%，提示其在维持肿瘤稳定方面可能有潜力。
| 药物 | 载荷特点 | 早期疗效信号 | 3级及以上TRAEs | 开发进展 |
|---|---|---|---|---|
| MEDI4276 | tubulysin变体 | 出现CR和PR，但整体受限 | 肝功能异常、腹泻限制剂量 | 进一步开发受阻 |
| JSKN003 | DXd类载荷 | DCR为90.6% | 6.3% | 已进入III期研究 |
对患者而言，JSKN003的意义在于：它代表了国产创新药在双抗ADC领域进入更深水区，未来如果后续研究继续证实疗效和安全性，可能成为HER2相关乳腺癌的重要后线选择之一。
HER2低表达和耐药后，还有哪些双靶点思路？
除了同一靶点双表位，还有一种更“聪明”的路径：让HER2和一个更容易快速内吞、进入溶酶体的受体搭档，把HER2“拽”进细胞。这类设计目前更多停留在临床前阶段，但思路很值得患者了解。
HER2×CD63
CD63本身就参与细胞内吞和向晚期内体、溶酶体运输。若与HER2双靶向，理论上可以增强ADC进入细胞后的运输效率，提高载荷释放。
HER2×PRLR
PRLR也就是催乳素受体，在部分乳腺癌中表达，并且比HER2更容易快速内化。把HER2和PRLR交联后，可能把原本不善于内吞的HER2一起带入降解通路，从而改善药效。
HER2×APLP2
APLP2同样具有促进内吞和溶酶体转运的潜力。对于HER2表达不高、但依然依赖相关通路存活的肿瘤细胞，这类设计未来可能尤其重要。
需要强调的是，这些方向目前更多是“概念验证有前景”，尚未形成可直接用于临床决策的成熟治疗方案。患者如果看到相关宣传，重点要问清楚：是临床前数据，还是已经进入人体试验？
HER2和HER3双靶向，能否减少旁路耐药？
HER2和HER3是乳腺癌中非常关键的一对搭档。HER3自身激酶活性弱，但与HER2形成异源二聚体后，往往能显著推动下游信号传导，成为肿瘤增殖和耐药的重要驱动单元。
因此，HER2/HER3双靶向ADC的逻辑很直接：既盯住HER2，又限制HER3介导的补偿通路。已有研究构建了HER2/HER3双特异性ADC，体外和动物模型中显示出选择性抗肿瘤活性，DAR约为2.89。不过这类方案目前仍主要处于早期研究阶段，距离成为标准治疗还有明显距离。
从临床意义上看，这一方向最值得关注的人群包括：
- HER2相关肿瘤反复耐药的患者；
- 伴随HER3高表达或HER家族信号补偿活跃的患者；
- 既往抗HER2药物使用较多、希望寻找新机制方案的患者。
EGFR×HER3双抗ADC适合哪些乳腺癌患者？
如果说HER2方向主要聚焦HER2阳性和HER2相关亚型，那么EGFR×HER3双抗ADC更值得HER2阴性、尤其是治疗选择有限的人群关注。
伦康依隆妥单抗（Izalontamab brengitecan）为什么被频繁提起？
伦康依隆妥单抗就是研发代号BL-B01D1，是靶向EGFR和HER3的双抗ADC，采用拓扑异构酶I抑制剂载荷。它的设计思路是：在EGFR依赖的肿瘤里实现精准杀伤，同时削弱HER3介导的耐药补偿。
在一项I期研究中，局部晚期或转移性HER2阴性乳腺癌患者接受伦康依隆妥单抗治疗，患者并未按EGFR或HER3表达进行筛选。截至数据截止时间，在121名可评估患者中：
- ORR为42.1%；
- 确认ORR为36.4%；
- DCR为80.2%；
- 中位PFS为6.9个月；
- 中位缓解持续时间为9.7个月。
更关键的是，疗效在不同HER2表达亚组中均有观察到。这一点对HER2阴性或HER2低表达乳腺癌患者尤其有吸引力，因为这类人群常常处于“可用药不少，但真正高效药不多”的尴尬地带。
| 药物 | 适用研究人群 | ORR | DCR | 中位PFS | 中位DoR |
|---|---|---|---|---|---|
| 伦康依隆妥单抗 | 局部晚期或转移性HER2阴性乳腺癌 | 42.1% | 80.2% | 6.9个月 | 9.7个月 |
安全性怎么看？副作用可不可控？
从已公布数据看，伦康依隆妥单抗最常见的不良反应主要是两大类：
- 血液学毒性：中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少。
- 胃肠道毒性：恶心、口腔炎、呕吐。
这些反应与拓扑异构酶I抑制剂类ADC比较一致。值得注意的是，3级及以上不良反应主要仍是血液学毒性，通常可通过剂量调整、升白支持和对症处理进行管理。停药率为5.0%，提示多数患者仍有机会在严密监测下继续治疗。现有数据显示，未见明显心脏毒性、细胞因子释放综合征和ILD信号。
但这并不意味着可以掉以轻心。对任何使用这类ADC的患者来说，前几个周期尤其需要密切复查血常规、肝肾功能，并主动报告口腔溃疡、持续恶心、发热等信号。
TROP2×HER3双抗ADC对三阴乳腺癌意味着什么？
三阴性乳腺癌的特点是进展快、异质性高、后线治疗难度大。TROP2已经是成熟且被验证的靶点，而HER3在部分三阴性乳腺癌中也处于高表达状态，并与较差预后相关。把TROP2和HER3放在一起双靶向，目标就是进一步提升肿瘤覆盖面和克服耐药。
JSKN016：早期数据为什么引发关注？
JSKN016是TROP2/HER3双抗ADC，DAR为4，正在进行首次人体I期研究。在经过大量预处理的转移性三阴性乳腺癌患者中，早期数据提示出较强的抗肿瘤活性：在4到8 mg/kg每3周一次的多个剂量水平中，5名可评估疗效患者里，4名达到部分缓解，ORR为80.0%，其余1名为疾病稳定且伴有肿瘤缩小。
这组数据样本量很小，不能过度外推，但足以说明一个问题：双抗ADC在三阴性乳腺癌后线治疗中，确实可能带来超出传统化疗的早期缓解潜力。
| 药物 | 靶点 | 研究人群 | 可评估样本 | ORR | 安全性重点 |
|---|---|---|---|---|---|
| JSKN016 | TROP2×HER3 | 转移性三阴性乳腺癌 | 5例 | 80.0% | 恶心、呕吐、口腔黏膜炎；≥3级TRAEs为10.5% |
这类药的副作用有何特点？
JSKN016目前观察到的常见不良反应包括恶心、呕吐和口腔黏膜炎；8 mg/kg剂量水平曾出现1例3级痤疮样皮炎相关剂量限制性毒性。≥3级治疗相关不良反应整体不多见，主要包括中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和口腔黏膜炎。现有早期数据显示，未观察到心脏毒性、细胞因子释放综合征或治疗相关ILD信号。
对三阴性乳腺癌患者来说，这类药物最现实的价值不只是“有数据”，而是它可能为既往接受过多线治疗、标准方案空间越来越窄的人群，打开新的试验和新药通道。
双抗ADC和现有ADC怎么选？
很多患者会问：已经有德曲妥珠单抗（优赫得, Trastuzumab deruxtecan）、戈沙妥珠单抗（拓达维, Sacituzumab Govitecan），为什么还要关注双抗ADC？答案是二者并不是谁取代谁，而是未来可能形成分层使用。
| 治疗类型 | 代表药物 | 核心优势 | 主要局限 | 更适合关注的人群 |
|---|---|---|---|---|
| 单靶点ADC | 德曲妥珠单抗、戈沙妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗 | 已有较成熟临床证据，部分适应症已进入常规治疗 | 仍可能出现耐药、异质性覆盖不足 | 符合已获批适应症的患者 |
| 双抗ADC | 伦康依隆妥单抗、JSKN003、JSKN016等 | 有望提高内化、改善异质性覆盖、减少旁路耐药 | 多数仍在临床试验阶段，可及性和长期安全性仍待确认 | 多线治疗后、耐药后、希望寻找前沿方案的患者 |
临床上真正的选择逻辑往往是：
- 先看分型：HER2阳性、HER2低表达、HER2阴性、三阴性完全不同。
- 再看既往用药：是否用过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗、戈沙妥珠单抗。
- 再看耐药模式：是HER2通路逃逸，还是EGFR/HER3补偿，还是广泛异质性导致疗效下降。
- 最后看可及性：药物是否已上市、是否有试验、是否可跨境获得、是否能负担。
双抗ADC常见副作用，居家怎么管理？
双抗ADC的副作用并不完全相同，但从目前已披露的数据看，常见风险主要集中在血液学毒性、胃肠道反应、口腔黏膜炎，以及部分药物可能出现的眼毒性或皮肤毒性。居家管理越规范，越有机会把治疗坚持下去。
血细胞下降怎么观察？
- 按时查血常规，尤其是治疗后7到14天这一段。
- 出现发热、寒战、咽痛、持续乏力，要警惕中性粒细胞减少相关感染。
- 不要自行吃退烧药“压过去”，先联系医生判断是否需要急诊处理。
恶心呕吐怎么减轻？
- 按医嘱预防性使用止吐药，不要等吐了再补救。
- 饮食少量多餐，避开油腻、辛辣、刺激性气味。
- 若24小时内无法进食进水，需尽快反馈，防止脱水和电解质紊乱。
口腔炎和黏膜炎怎么处理？
- 保持口腔清洁，使用软毛牙刷。
- 避免过烫、过硬、过酸食物。
- 一旦出现溃疡、吞咽痛，尽早就医，必要时局部止痛和抗感染处理。
眼部不适需要重视吗？
像ZW49这类药曾出现角膜炎信号。如果有眼干、畏光、异物感、视物模糊，不要简单当成“上火”，应尽早就诊眼科或反馈肿瘤科团队。
患者最关心的价格、上市和可及性问题
双抗ADC最现实的门槛，不是概念，而是能不能用到。目前这一类药物普遍面临三大难点：
- 多数仍处临床试验或早期开发阶段，并非所有患者都能在本地医院直接获得。
- 制造复杂、成本高，即便未来上市，价格通常也不会低。
- 不同国家和地区获批节奏不一致，患者可能面临信息滞后和可及性差异。
相较之下，部分成熟ADC如德曲妥珠单抗、戈沙妥珠单抗、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等，临床定位更清晰；而像伦康依隆妥单抗、JSKN003、JSKN016等前沿药物，则更偏向“寻找下一步机会”的方向。对于反复耐药或标准方案用尽的患者，这种差异尤其关键。
哪些患者更该主动了解双抗ADC？
- HER2阳性乳腺癌经多线抗HER2治疗后进展；
- HER2低表达或HER2阴性，但传统化疗获益有限；
- 三阴性乳腺癌后线治疗选择越来越少；
- 既往ADC治疗后耐药，希望寻找新机制新靶点方案；
- 想同步了解国际临床试验、前沿药物可及性和治疗解读的人群。
但也要明确，双抗ADC不是“谁都适合”。是否适合，需要结合病理分型、IHC/ISH结果、既往治疗线数、转移部位、基础肺病和肝功能情况，逐一评估。
下一步治疗决策，先把这三件事问清楚
- 我的肿瘤现在最关键的驱动靶点是什么？ 是HER2、TROP2、EGFR、HER3，还是已经出现多通路补偿？
- 我是否还有标准已获批方案没用到？ 包括现有单靶点ADC、抗HER2方案、化疗及联合治疗。
- 如果考虑前沿药物，证据等级和获得路径是什么？ 是上市药、临床试验药，还是跨境可及药物，风险和收益分别是什么？
真正困难的不是没药，而是不知道该怎么选
乳腺癌治疗已经不再是“化疗有没有用”这么简单，而是进入了“分型、靶点、耐药机制、药物可及性”同时决定结局的阶段。双抗ADC之所以被寄予厚望，是因为它试图一次解决精准识别、内化不足和异质性耐药这几个核心矛盾。对于HER2相关乳腺癌、HER2阴性乳腺癌和三阴性乳腺癌患者，这可能意味着新的后线机会，也意味着更复杂的治疗选择。
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【参考文献】
Recent advances in bispecific antibody-drug conjugates for breast cancer therapy. Cancer Chemother Pharmacol. 2026 Jan 24;96(1):15.
