口腔癌免疫治疗新发现：癌细胞内的细菌竟是“双刃剑”，影响PD-1疗效？

在人类与癌症的长期博弈中，免疫治疗的出现无疑是一座里程碑。特别是对于口腔鳞状细胞癌（OSCC）患者，新辅助免疫检查点阻断（NICB）治疗已经展现出了令人振奋的临床前景。然而，医学界一直面临一个困惑：为什么同样是接受免疫治疗，有些患者能达到完全缓解，而有些患者却疗效甚微？近日，来自深圳职业技术大学徐磊教授团队、电子科技大学邹权教授团队及四川大学华西口腔医院刘磊教授团队的一项重磅研究，为我们揭开了隐藏在肿瘤细胞内部的一个秘密——“定居”在癌细胞里的细菌，正在左右着免疫治疗的成败。

口腔癌治疗现状与免疫挑战

口腔鳞状细胞癌（OSCC）是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，其侵袭性强、易复发，且对患者的生活质量造成极大影响。传统的治疗手段主要包括手术切除、放射治疗和化学治疗。虽然这些方案在一定程度上延长了患者的生存期，但对于局部晚期的患者，预后往往仍不理想。近年来，以纳武利尤单抗（Nivolumab）和伊匹木单抗（Ipilimumab）为代表的免疫检查点抑制剂，通过重新激活人体自身的免疫系统来攻击癌细胞，为口腔癌治疗带来了新希望。

所谓“新辅助治疗”，是指在手术前进行的全身性治疗，旨在缩小肿瘤体积、降低手术难度并清除微小转移灶。尽管临床试验显示这种模式很有潜力，但仍有超过半数的患者无法达到病理上的完全消退。科学家们开始意识到，肿瘤并不是孤立存在的细胞群，而是一个极其复杂的微环境。在这个环境中，除了癌细胞、免疫细胞、血管和成纤维细胞外，还存在着一个被长期忽视的成员：微生物群。

Cell子刊重磅研究：发现肿瘤里的“隐形居民”

过去我们常认为细菌只存在于肠道或皮肤表面，但这项发表在《Cell Reports》上的研究证实，在口腔癌组织内部，竟然存在着大量的细胞内细菌。研究团队利用先进的侵袭黏附定向表达测序（INVADEseq）技术，这种技术能够像“高清扫描仪”一样，在单细胞水平上同时捕捉宿主细胞的转录组信息和其中的细菌信号。

研究发现，这些细菌并非随机分布，而是有选择地“定居”在肿瘤细胞和特定的免疫细胞中。其中，梭杆菌属（Fusobacterium）、链球菌属（Streptococcus）和嗜二氧化碳噬纤维菌属（Capnocytophaga）被鉴定为关键菌属。这些细菌在多种肿瘤类型中都与患者的不良预后以及免疫治疗风险升高密切相关。

“双刃剑”效应：细菌如何左右免疫应答？

这项研究最核心的发现在于，细胞内细菌对免疫系统的影响呈现出一种复杂的“双刃剑”特征：

1. 积极的一面：激活巨噬细胞

研究观察到，细胞内细菌的存在可以促进抗原呈递过程，并增强感染应答。具体来说，它们能够激活肿瘤相关的巨噬细胞（TAM），特别是促进其向M1样表型转化。这本应是有利于抗肿瘤的，因为活化的巨噬细胞具有吞噬癌细胞的能力。

2. 消极的一面：抑制T细胞功能

然而，硬币的另一面却十分严峻。研究发现，细胞内细菌显著降低了T细胞相关免疫基因的表达，并抑制了PDCD1（编码PD-1蛋白的基因）的正常表达。虽然听起来减少PD-1表达似乎是好事，但在免疫治疗语境下，这种由细菌介导的异常调节反而破坏了T细胞的战斗力。更糟糕的是，细菌还会削弱常规树突状细胞（cDC1）与T细胞及巨噬细胞之间的信号通讯，导致免疫系统无法形成有效的协同攻击。这种“内耗”直接导致了免疫检查点抑制剂的药效被打折扣。

寻找预后“风向标”：谁能从免疫治疗中获益？

为了让免疫治疗更加精准，研究团队通过对大量样本的深入分析，鉴定出了两类关键的免疫细胞亚群，它们可以作为NICB治疗是否能达到完全缓解的生物标志物：

• GZMK+ CD8+ T细胞：这是一类具有高度杀伤能力的T细胞，其比例越高，通常意味着治疗反应越好。
• ZBTB16+ 肿瘤相关巨噬细胞：这类特定的巨噬细胞亚群在产生免疫应答的患者中显著富集。

遗憾的是，当肿瘤细胞内部被上述关键细菌大量侵染时，这两类“精锐部队”之间的通讯会被阻断。这解释了为什么有些患者即使体内有这些有益细胞，却依然无法获得理想的疗效。这一发现不仅揭示了免疫耐药的新机制，也为未来通过调节微生物群来增强免疫疗效提供了理论基础。

深度科普：免疫检查点阻断药物的作用原理

为了方便患者家属理解，我们有必要深入解析一下文中提到的纳武利尤单抗（Nivolumab）等药物的工作机制。癌细胞非常“聪明”，它们会通过表达一种叫PD-L1的蛋白质，去连接T细胞表面的PD-1受体。一旦这种连接发生，T细胞就会被“催眠”，停止对癌细胞的攻击。这就像是癌细胞给免疫系统递了一张“免死金牌”。

而纳武利尤单抗（Nivolumab）这类药物（PD-1抑制剂）的作用，就是撕毁这张免死金牌。它能强力结合T细胞上的PD-1，让癌细胞无法再通过PD-L1来抑制T细胞。于是，被重新唤醒的T细胞就能识别并杀伤癌细胞。然而，正如徐磊教授团队的研究所示，如果肿瘤内部的细菌改变了T细胞的状态或者干扰了细胞间的通讯，这种“唤醒”过程就会受到严重阻扰。

副作用管理：免疫治疗不是“一劳永逸”

虽然免疫治疗相比传统化疗副作用较轻，但其引起的免疫相关不良事件（irAEs）仍需高度警惕。当免疫系统被激活后，有时会“误伤”自身的正常组织。常见的副作用包括：

• 皮肤毒性：如皮疹、瘙痒。
• 胃肠道反应：如腹泻、结肠炎。
• 内分泌毒性：如甲状腺功能减退或亢进、垂体炎。
• 肺部毒性：如免疫性肺炎。

患者在治疗期间应密切监测身体变化。如果出现不明原因的剧烈咳嗽、严重腹泻或极度疲劳，应立即告知医生。对于合并有口腔细菌感染的患者，更应在专业医生的指导下，通过合理的口腔护理和可能的抗生素干预来优化肿瘤微环境。

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结语：科技之光照亮口腔癌治疗之路

深圳职业技术大学等团队的这项研究，让我们对口腔癌的认识从“细胞层面”深入到了“微生物层面”。它告诉我们，治疗癌症不仅要对抗癌细胞本身，还要关注那些藏在暗处的细菌。虽然目前的临床应用还处于探索阶段，但这一发现无疑为我们指明了方向：通过调节肿瘤内微生物环境，或者针对特定菌属进行干预，未来或许能大幅提升免疫治疗的成功率。

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参考文献

1. Galeano Niño, J. L., et al. (2026). Intracellular bacteria modulate the immune microenvironment of oral squamous cell carcinoma. Cell Reports. 10.1016/j.celrep.2026.117019.

2. Nejman, D., et al. (2020). The human tumor microbiome is composed of tumor type-specific intracellular bacteria. Science.

3. Ferris, R. L., et al. (2016). Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. New England Journal of Medicine.