在肿瘤免疫治疗的快速发展浪潮中，TIGIT靶点曾被寄予厚望，被视为继PD-1/PD-L1之后，下一代革命性的抗癌利器，尤其在肺癌治疗领域引发了广泛关注。然而，与公众的期待和巨大的投入形成鲜明对比的是，多项针对TIGIT抗体的后期临床试验结果未能达到预期，使得这个曾经的“希望之星”蒙上了一层阴影。这究竟是为什么？TIGIT药物的研发之路经历了怎样的“过山车”？它给未来的癌症新药开发带来了哪些深刻教训？本文将为您深度解析TIGIT抗体药物的研发历程、生物学机制，并展望其可能的新方向，帮助患者和家属更全面、客观地了解免疫治疗的最新进展与挑战。
TIGIT：免疫治疗领域的新星为何黯淡？一文读懂其前世今生
过去十年，癌症治疗领域取得了前所未有的突破，其中最引人注目的莫过于免疫检查点抑制剂的崛起。以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的药物，通过“解除免疫刹车”，让患者自身的免疫系统重新识别并攻击癌细胞，成功地将多种晚期癌症（如黑色素瘤、肺癌、肾癌等）从“不治之症”变为可长期控制的疾病，甚至在部分患者身上实现了临床治愈。然而，即便这些突破性疗法取得了巨大成功，仍有大约一半的患者对现有免疫疗法反应不佳，或在初期有效后出现耐药。这促使科学家们不断探索新的免疫检查点靶点，以期为这些患者带来新的希望，而TIGIT（T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）正是众多研究中脱颖而出的一颗“新星”。
TIGIT是一种表达在T细胞和自然杀伤（NK）细胞表面的抑制性受体，其主要功能是传递“停止”信号，抑制免疫细胞的活性。简单来说，TIGIT就像是免疫系统的一个“刹车踏板”，当它被激活时，T细胞的抗肿瘤能力就会被削弱。因此，阻断TIGIT，理论上就能“松开刹车”，从而增强T细胞对肿瘤的杀伤力。早期临床前研究，特别是动物模型实验，显示出令人鼓舞的结果：单独阻断TIGIT或与PD-L1联合阻断，都能显著缩小结直肠癌和乳腺癌肿瘤，这为TIGIT进入临床开发奠定了坚实基础。
在这一背景下，基因泰克（罗氏子公司）的抗TIGIT抗体tiragolumab（中文暂译名：蒂拉戈利尤单抗）成为了行业的焦点。2020年6月，在虚拟ASCO（美国临床肿瘤学会）会议上公布的II期CITYSCAPE试验结果，更是将TIGIT的关注度推向了顶峰。这项试验显示，在PD-L1高表达（表达量≥50%）的初治非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，tiragolumab联合atezolizumab（阿替利珠单抗，一种抗PD-L1药物）的客观缓解率（ORR）高达69%，中位总生存期（OS）甚至超过了30个月，远超atezolizumab单药组的12.8个月。这样的数据无疑是令人振奋的，它强烈暗示了TIGIT在肺癌治疗中可能具有的巨大潜力，随即引发了全球范围内对TIGIT靶点的“狂热追逐”。据统计，多达22家公司在220项临床试验中测试了30种抗TIGIT候选药物，投入资金高达31至36亿美元，旨在将其推向更广阔的患者群体，希望复制PD-1/PD-L1的成功。
然而，好景不长。仅仅几年后，TIGIT药物的研发便遭遇了重挫。去年，基因泰克的tiragolumab在肺癌领域的III期试验SKYSCRAPER01最终未能达到主要终点，未能重现II期试验的辉煌。这一挫折犹如一盆冷水，浇灭了TIGIT领域的熊熊烈火，导致该公司大幅缩减了其庞大的TIGIT研发计划。紧随其后，许多其他公司的抗TIGIT抗体项目也纷纷搁置或宣告失败，TIGIT药物的未来蒙上了一层不确定性，这让无数期盼新疗法的患者和家属感到遗憾与困惑。
从“过山车”之旅看TIGIT抗体：关键临床数据深度解读
要深刻理解TIGIT抗体研发的“过山车”之旅，我们必须深入审视其关键的临床试验数据。特别是II期CITYSCAPE试验的惊艳表现与III期SKYSCRAPER01试验的失利，形成了鲜明而残酷的对比，也揭示了新药研发中从“希望之光”到“严峻现实”的转化。
II期CITYSCAPE试验：点燃希望的火花——为何如此振奋人心？
II期CITYSCAPE试验的主要目标是评估tiragolumab联合atezolizumab在初治局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。在临床试验中，II期通常是探索性研究，样本量相对较小，主要目的是初步评估药物的有效性和安全性，为后续大规模III期试验提供依据。正是在这一阶段，tiragolumab展现出了令人难以置信的潜力，尤其是在PD-L1高表达（表达量≥50%）的患者亚组中，联合治疗组表现出了显著的优势：
- 客观缓解率（ORR）：联合治疗组达到惊人的69%，这意味着近七成的患者肿瘤明显缩小（通常指缩小30%以上）。对于晚期癌症患者而言，ORR越高，越意味着治疗方案能有效控制病情，带来直接的临床改善和生存质量的提升。相比之下，单药组的ORR为49%。
- 中位总生存期（OS）：联合治疗组超过30个月，这是一个具有里程碑意义的数据，远超atezolizumab单药组的12.8个月。总生存期是衡量癌症治疗效果最重要的“金标准”之一，它直接反映了患者从治疗开始到任何原因死亡的时间长度。超过两倍的OS延长，对于晚期肺癌患者来说，是突破性的进展，意味着患者能够获得显著延长的生命，这在当时被认为是继PD-1/PD-L1之后又一重磅突破的有力证据。
- 中位无进展生存期（PFS）：联合治疗组为5.6个月，单药组为3.6个月。无进展生存期指患者从治疗开始到疾病进展或死亡的时间。PFS的延长意味着肿瘤得到更长时间的控制，疾病恶化的风险降低。
这些数据，尤其是在特定高表达PD-L1亚组中的卓越表现，使得tiragolumab和TIGIT靶点成为了当时免疫肿瘤学领域最耀眼的“新星”，也因此加速了后续III期大规模临床试验的启动。当时业界普遍认为，TIGIT有望成为继PD-1/PD-L1之后的下一个“明星靶点”。
III期SKYSCRAPER01试验：希望的落空——“统计学不显著”意味着什么？
在CITYSCAPE试验的巨大鼓舞下，基因泰克迅速推进了多项III期临床试验，其中SKYSCRAPER01是针对非小细胞肺癌的关键性研究。与II期试验不同，III期试验通常是“确证性”研究，样本量更大，通常需要与标准治疗进行比较，并需要达到统计学上的显著性，才能证明药物的有效性并获得监管部门的批准。然而，这次的结局却令人失望。
SKYSCRAPER01试验的结果显示，尽管tiragolumab联合atezolizumab在数值上略微改善了患者的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），但这些改善在统计学上并未达到显著性差异。对于患者和家属而言，“统计学不显著”是一个关键的医学术语，它意味着：虽然从数据上看，接受联合治疗的患者可能比单药组的PFS或OS更长一些，但这种差异在科学上不足以排除是“偶然事件”的可能性。换句话说，我们不能确信这种改善是由药物本身带来的真实疗效。这与II期试验中“压倒性”的统计学显著优势形成了鲜明对比，也意味着该联合疗法未能满足作为一线治疗方案获批上市的关键标准。
类似的挫折也发生在其他癌种的试验中。例如，在小细胞肺癌（III期SKYSCRAPER02试验）、食管癌、宫颈癌等多个III期临床试验中，TIGIT抗体药物也未能显示出明确的抗癌疗效。默克公司开发的抗TIGIT抗体项目也遭遇了类似的挫折，进一步印证了TIGIT研发面临的普遍困境，这促使整个行业不得不重新审视TIGIT靶点的真正潜力。
拨开迷雾：TIGIT疗法为何难以成功？生物学机制深度剖析
面对临床试验的挫败，科学家们并没有停止探索。他们开始重新审视TIGIT的生物学机制及其在复杂肿瘤微环境中的作用，试图找出为何这个曾经被寄予厚望的“希望之星”未能如期闪耀的原因。以下是目前业界普遍认同的几种生物学假设：
1. PD-1与TIGIT信号通路的重叠与“刹车”的联动效应
这是解释TIGIT抗体效果不佳最核心的生物学假设之一。我们知道，PD-1和TIGIT都是免疫T细胞表面的“刹车”分子，负责抑制T细胞的活性。当PD-1受体被激活（例如与肿瘤细胞上的PD-L1结合）时，它会招募一种名为SHP2的磷酸酶。这种SHP2磷酸酶在细胞内部扮演着关键的信号调节角色，它不仅会关闭PD-1自身的信号通路，还会同时影响T细胞上另外两个重要的受体：共刺激受体CD28（负责传递T细胞激活的“油门”信号）和TIGIT的互补共刺激受体CD226（也是一个“油门”信号）。
这意味着什么呢？可以想象成，免疫细胞上有两个主要“刹车踏板”：PD-1和TIGIT。而PD-1的“刹车系统”与TIGIT的“刹车系统”之间，可能存在某种“联动机制”。当我们使用PD-1抑制剂（如atezolizumab）松开PD-1这个“刹车”时，由于SHP2磷酸酶的联动作用，TIGIT-CD226通路的“刹车”可能已经或多或少地被“部分解除”了。在这种情况下，再额外添加一个TIGIT抗体来“松开”一个已经部分松开的“刹车”，所带来的额外益处可能非常有限，甚至可以忽略不计。T细胞的活性可能已经通过PD-1抑制剂得到了最大程度的“解放”，TIGIT抑制剂只是“锦上添花”，而并非“雪中送炭”。
2. TIGIT与CD226表达的负相关关系——“油门”不足，解除“刹车”也徒劳？
TIGIT和CD226是T细胞表面一对“此消彼长”的搭档，它们共同调节T细胞的活化状态。研究发现，当T细胞表面TIGIT的表达水平升高时，其对应的共刺激受体CD226（负责提供激活信号，相当于“油门”）的水平反而会下降。TIGIT通过与CD226竞争配体结合，进一步抑制T细胞的活化。
如果T细胞表面的CD226水平本身就非常低，那么即使我们用抗体阻断了TIGIT这个“刹车”，由于缺乏足够的“油门”信号，T细胞也可能无法被充分激活并有效攻击肿瘤。这就好比一辆发动机性能不佳的汽车，即使你松开了刹车，它也跑不快。在这种情况下，仅仅解除TIGIT的抑制作用，可能不足以显著增强T细胞的抗肿瘤功能。
3. 临床前模型与人类疾病的差异——“实验室奇迹”难复制到“真实世界”
许多TIGIT的早期成功都来自临床前的小鼠模型。然而，小鼠的免疫系统和肿瘤生物学特征与人类存在显著差异。小鼠模型的免疫微环境可能相对简单，对TIGIT抑制剂的反应更敏感，但在复杂的人类肿瘤微环境中，可能存在更多复杂的免疫抑制机制，使得单一靶点抑制剂难以奏效。例如，人类肿瘤的高度异质性、患者个体基因背景的差异、以及肿瘤微环境（如肿瘤浸润性髓系抑制细胞MDSCs、调节性T细胞Tregs、肿瘤相关巨噬细胞TAMs等）中存在的其他多种免疫抑制细胞和分子，都使得在小鼠身上看到的治疗效果难以完全复制到所有患者身上。实验室的“奇迹”在面对真实世界的复杂性时，往往会显得力不从心。
4. 肿瘤免疫微环境的复杂性与多重免疫逃逸机制
肿瘤并非一个单一的病变，它周围存在着一个由免疫细胞、基质细胞、血管、细胞因子等组成的复杂而动态的微环境。这个微环境充满了各种免疫抑制因子和细胞，它们共同协作，帮助肿瘤逃避免疫系统的攻击。TIGIT只是其中一个免疫检查点，即便成功阻断了TIGIT，也可能还有其他“备用刹车”或“逃逸通路”在起作用，导致T细胞功能难以完全恢复。例如，肿瘤细胞可能表达多种免疫抑制配体，或者肿瘤微环境中的MDSCs和Tregs数量过多，持续抑制T细胞活性。在这样一个多层次、多维度的免疫抑制网络中，仅仅靶向TIGIT可能不足以彻底扭转免疫抑制状态，从而无法带来显著的临床益处。未来可能需要更全面的联合治疗策略，才能有效攻克这些复杂的免疫逃逸机制。
柳暗花明？TIGIT抗体研发的新方向：Fc沉默与双特异性抗体
尽管遭遇重大挫折，但TIGIT靶点的生物学潜力仍然吸引着一部分研究者继续探索。当前，研发的焦点正转向两种新型策略，希望能克服前代药物的不足，为TIGIT药物的未来带来转机：Fc沉默的TIGIT抗体和TIGIT与PD-1双特异性抗体。
1. Fc沉默的TIGIT抗体：更精准的“解除刹车”
大多数已中止的抗TIGIT抗体，包括基因泰克的tiragolumab，都具有一个“活性Fc结构域”。Fc结构域是抗体分子的一部分，它能够与免疫细胞（如巨噬细胞、NK细胞）表面的Fc受体结合，从而激活或调控免疫反应。然而，对于TIGIT抗体来说，这个“活性Fc结构域”可能是一把双刃剑：
- 消耗效应细胞：活性Fc结构域可能错误地结合并消耗表达TIGIT的T效应细胞（这些是真正抗肿瘤的T细胞）和调节性T细胞（Tregs，它们是免疫抑制细胞）。虽然消耗Tregs可能是有益的，但如果同时大量消耗了效应T细胞，则会削弱抗肿瘤效果。
- 增加免疫介导的副作用：Fc介导的效应可能导致更广泛的免疫激活和炎症反应，从而增加免疫介导的不良事件，影响患者的耐受性。
“Fc沉默”技术就是通过基因工程改造，使得抗体的Fc结构域失去或显著降低其与Fc受体结合的能力。这样一来，Fc沉默的TIGIT抗体就能更专注于阻断TIGIT信号通路本身，而不会通过Fc介导的效应来影响T细胞或其他免疫细胞，从而可能：
- 减少非特异性副作用：降低因Fc介导的免疫反应带来的不良事件，提升药物的安全性。
- 提升疗效特异性：更精准地解除TIGIT带来的免疫抑制，避免“误伤”效应T细胞，使药物作用更集中于靶点阻断，从而有可能更有效地增强抗肿瘤免疫反应。
目前，吉利德及其合作伙伴Arcus正在积极推进其Fc沉默的抗TIGIT抗体domvanalimab（中文暂译名：多玛瓦利尤单抗）的临床开发。他们希望通过这种改进的抗体设计，能够克服前代药物的挑战。
2. TIGIT × PD-1双特异性抗体：双重出击，协同增效
如果说PD-1和TIGIT的通路存在重叠，那么一种更直接且可能更有效的策略是同时靶向这两个“刹车点”。双特异性抗体是一种特殊的抗体，它能同时结合两种不同的靶点，相当于“一箭双雕”。阿斯利康和Compugen公司正在开发的rilvegostomig（中文暂译名：瑞韦戈斯托米格）就是这样一种Fc沉默的TIGIT × PD-1双特异性抗体。
这种双特异性抗体的潜在优势在于：
- 协同结合，更彻底地“解除双重刹车”：能够同时阻断PD-1和TIGIT，实现更彻底的免疫检查点解除，理论上可能比单一药物联合使用带来更强的T细胞激活效果。这种“双重刹车”的解除，有望产生协同作用，放大抗肿瘤免疫反应。
- 改善肿瘤组织暴露与药代动力学：双特异性抗体可能具有更好的药代动力学特性和肿瘤渗透能力，能够更有效地到达肿瘤部位并发挥作用。通过同时结合两个靶点，有时可以提高药物在肿瘤微环境中的局部浓度和停留时间，增强药效。
- 简化治疗方案：一个药物同时完成两个靶点的抑制，避免了患者同时使用两种单抗药物的复杂性，可能提高患者的依从性。
此外，rilvegostomig的Fc沉默特性也意味着它可能避免传统TIGIT抗体可能带来的Fc介导副作用。这种创新的双特异性策略，代表了TIGIT靶点未来发展的一个重要方向，业界对其后续的临床数据抱有新的期待。然而，最终的疗效和安全性仍需等待大规模临床试验的结果来验证。
TIGIT研发的警示：新药开发之路的“盲区”与“教训”
TIGIT的故事为整个免疫肿瘤学领域，乃至整个新药研发行业，提供了许多深刻而宝贵的教训。这不仅仅是一个关于药物成败的故事，更是一面镜子，映照出我们在追求医学突破过程中可能遇到的“盲区”和需要警惕的风险，对于患者和家属理解新药上市的复杂性也具有重要意义。
1. 警惕“羊群效应”和巨额资源浪费
TIGIT的“爆火”是典型的“羊群效应”案例。当一个靶点在早期研究中显示出巨大潜力时，大量的制药公司和生物技术公司便会一拥而上，投入巨额资金和临床资源进行研发。TIGIT领域估计有30种候选药物在220项试验中并行推进，这在短时间内耗费了高达数十亿美元的研发成本，同时也占用了大量的临床试验资源和患者参与机会。当最终结果不尽如人意时，这些资金、时间以及患者宝贵的参与机会，无疑都构成了巨大的浪费。这个教训提醒我们，新药研发需要更多基于差异化和创新性的独立思考，而非盲目跟风，尤其是在高风险的创新领域。
2. 谨慎解读临床前数据与动物模型：从“实验室奇迹”到“真实世界挑战”
TIGIT的早期成功主要来源于临床前的小鼠模型。虽然动物模型是新药研发不可或缺的一步，它们能提供初步的生物学机制和疗效证据，但它们毕竟不能完全模拟人类疾病的复杂性。人类肿瘤的异质性、免疫系统的多样性以及肿瘤微环境的独特性，都使得在动物模型中看到的“奇迹”很难完全复制到人体临床试验中。例如，小鼠模型中的免疫检查点通路可能比人类更为简单，对单一靶点抑制剂的反应也可能更敏感。这要求我们在解读临床前数据时必须保持高度的谨慎和批判性思维，避免过度乐观，要充分认识到从实验室到临床的巨大鸿沟。
3. 早期靶点优势与后期验证挑战：创新之路的“低垂果实”
TIGIT的历程也再次印证了一个规律：在新兴的治疗领域中，最好的、最直接有效的靶点往往很快就会被发现并脱颖而出（如PD-1/PD-L1）。这些靶点通常具有明确的生物学功能，且能够通过相对简单的干预带来显著疗效。而后续发现的靶点，其验证难度和成功率往往更高。这可能是因为“低垂的果实”（即容易攻克的靶点）已经被摘走，剩下的往往是更复杂、更具挑战性的目标，它们可能需要更精妙的药物设计、更深入的生物学理解和更复杂的联合治疗策略才能奏效。这迫使研究者需要持续创新，不能止步于模仿。
4. 基于坚实生物学和差异化策略的重要性：避免重复失败
TIGIT的失败并非全盘否定了该靶点，而是促使科学家们更深入地思考其生物学机制，并探索新的策略，如Fc沉默和双特异性抗体。这强调了药物开发必须以坚实的生物学基础为指导，并不断寻求差异化的创新路径，而非简单地复制或迭代已有的失败模式。只有真正理解了疾病的分子机制和药物的作用方式，才能设计出更有效、更安全的治疗方案。对于患者和家属而言，了解这一点有助于他们辨别哪些是真正有前景的创新，哪些可能只是“旧瓶装新酒”。
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参考文献
TIGIT’s immunooncology teachings. Nat Rev Drug Discov. 2026 Feb 16.
