胰腺癌，尤其是胰腺导管腺癌（PDAC），因其高度恶性和对传统治疗的耐药性，一直是肿瘤治疗领域的巨大挑战。尽管免疫检查点阻断剂（ICB）在多种癌症中展现出革命性疗效，但在KRAS突变高发的胰腺癌中，其效果却往往不尽如人意，导致患者预后不良。究竟是什么原因让这些“冷”肿瘤对免疫治疗如此“冷淡”？近期，空军军医大学苏海川、宋扬教授团队在权威期刊《GUT》上发表的重磅研究，揭示了KRAS驱动的蛋白二硫键异构酶家族A成员6（PDIA6）蛋白如何“掐断”肿瘤细胞的免疫求救信号，为我们理解胰腺癌免疫逃逸机制、开发新型治疗策略提供了重要线索。
胰腺癌：隐匿的“癌中之王”与免疫治疗的“冰冷”现实
胰腺癌以其极高的致死率，被冠以“癌中之王”的称号。其中，胰腺导管腺癌（PDAC）占据绝大多数，其特点是早期诊断困难、进展迅速、易转移，且对化疗和放疗的敏感性差。更令人沮丧的是，高达90%的PDAC患者存在KRAS基因突变，这种突变被认为是肿瘤生长的核心驱动力之一，同时也使其对许多靶向治疗产生耐药性。
近年来，免疫治疗，特别是免疫检查点阻断剂（ICB），通过解除肿瘤对免疫系统的“刹车”，成功唤醒患者自身的免疫细胞去攻击癌细胞，为黑色素瘤、肺癌等多种肿瘤带来了生存希望。然而，对于胰腺癌而言，ICB的疗效却如同杯水车薪。胰腺癌常常被形容为“冷”肿瘤，这意味着肿瘤内部缺乏足够的免疫细胞（如CD8+ T细胞）浸润，或者这些免疫细胞处于不活跃状态，无法有效识别和清除癌细胞。这种“冷”肿瘤的特性，是导致胰腺癌免疫治疗效果不佳的关键因素之一。
KRAS突变：胰腺癌免疫逃逸的幕后推手？
长久以来，科学家们一直在探索KRAS突变在胰腺癌中扮演的角色。除了直接驱动癌细胞的无限增殖，KRAS突变是否也参与了肿瘤的免疫逃逸过程，从而阻碍了免疫治疗的成功？这项最新的研究正是围绕这一核心问题展开，并给出了令人信服的答案。
深度揭秘：PDIA6如何构建胰腺癌的“免疫掩护”
要理解KRAS如何影响胰腺癌的免疫反应，我们需要深入了解一个关键的生物学过程——免疫原性细胞死亡（ICD）。简单来说，ICD是一种特殊的细胞死亡方式，它不仅意味着癌细胞的凋亡，更重要的是，这些垂死的癌细胞会释放出一些特殊的“求救信号”（如三磷酸腺苷ATP、钙网蛋白CRT等损伤相关分子模式DAMPs），这些信号能够被免疫系统的“侦察兵”——树突细胞（DCs）捕获。树突细胞被激活后，会将癌细胞的碎片呈递给T细胞，从而启动强大的抗肿瘤免疫反应，让T细胞去识别并清除更多的癌细胞，形成一个良性循环。
然而，在KRAS突变的胰腺癌中，这个重要的“求救信号”环节似乎被刻意掐断了。研究团队发现，KRAS突变会异常地升高一种名为蛋白二硫键异构酶家族A成员6（PDIA6）的蛋白表达水平。那么，PDIA6是如何发挥其“免疫掩护”作用的呢？
PERK与内质网应激：ICD信号启动的关键节点
细胞内有一个叫做“内质网”的结构，它负责折叠和修饰蛋白质。当蛋白质合成和折叠出现问题时，内质网会发生“应激”（ERS）。这种内质网应激（ERS）是启动ICD的关键步骤之一。在ERS过程中，一个名为PRKR样内质网激酶（PERK）的蛋白会活化，它就像一个“警报器”，一旦被激活，就能触发一系列导致ICD的信号通路。
PDIA6的“狡猾”策略：阻断PERK激活，熄灭免疫火种
这项研究的突破性发现在于，KRAS驱动的PDIA6，正是通过靶向PERK来破坏ICD过程。PDIA6本质上是一种酶，它能够切割蛋白质分子间的二硫键。研究表明，PDIA6会介入PERK的活化过程，通过切断PERK分子内的特定二硫键，阻止PERK正常地激活。这就好比一个消防员在接到火警信号后，却发现警报器的电源线被剪断了，无法发出警报。
没有活化的PERK，ICD的信号就无法正常发出，垂死的癌细胞也就无法释放出有效的“求救信号”来激活免疫系统。结果就是，肿瘤细胞可以安然无恙地逃避免疫系统的监视和攻击，即使使用免疫检查点阻断剂，免疫细胞也因为没有明确的“攻击目标”而无法发挥作用。这完美解释了KRAS突变型胰腺癌对免疫治疗不敏感的深层机制，揭示了PDIA6在其中扮演的“免疫掩护”角色。
PDIA6：胰腺癌精准治疗的崭新靶点与希望
这项研究的意义远不止于揭示一个生物学机制。它为胰腺癌的诊断和治疗带来了全新的视角和希望：
1. 潜在的生物标志物
PDIA6的表达水平可能成为预测胰腺癌患者对免疫检查点阻断剂反应的生物标志物。通过检测PDIA6的表达，医生或许能更精准地筛选出哪些患者可能受益于免疫治疗，从而避免不必要的治疗尝试和副作用，实现真正的个体化精准医疗。
2. 有望成为治疗新靶点
更令人振奋的是，PDIA6本身可能成为胰腺癌治疗的直接靶点。如果能开发出特异性抑制PDIA6功能的药物，阻断其对PERK的抑制作用，就有望重新恢复癌细胞的ICD能力，让肿瘤重新“发出求救信号”，从而“唤醒”患者自身的免疫系统。结合免疫检查点阻断剂，这种PDIA6抑制剂有望显著增强胰腺癌的免疫治疗效果，将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。
3. 联合治疗的新策略
未来的研究可以探索将PDIA6抑制剂与现有的化疗、放疗或免疫检查点阻断剂进行联合应用，以期达到协同增效的治疗效果。例如，化疗药物诱导的细胞死亡如果能同时促进ICD，并解除PDIA6的抑制，将可能产生更持久的抗肿瘤免疫反应。
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参考文献
- Su H, Song Y, et al. KRAS-driven protein disulfide isomerase family A member 6 expression suppresses PRKR-like endoplasmic reticulum kinase-mediated immunogenic cell death to desensitise pancreatic ductal adenocarcinoma to immune checkpoint blockers. Gut. 2026 Feb 10.
