曾几何时，乳腺癌，特别是最具侵袭性的三阴性乳腺癌（TNBC），被医学界视为难以通过免疫疗法唤醒的“冷肿瘤”。这意味着这类肿瘤缺乏足够的免疫细胞浸润和较低的突变负荷，对传统免疫检查点抑制剂响应不佳。然而，随着全球顶尖医学研究的不断深入，这一观念正被彻底颠覆。今天，我们很高兴与您分享乳腺癌免疫治疗领域的最新突破，尤其是以帕博利珠单抗为代表的PD-1抑制剂，如何重塑了三阴性乳腺癌的治疗格局，为无数患者带来了新的希望。本文将带您深入了解这些激动人心的进展，从突破性的临床试验数据，到对免疫相关副作用的有效管理，再到未来靶向治疗和免疫疗法的融合方向，旨在帮助您和您的家人更好地理解这一抗癌新篇章，并为寻求前沿治疗方案的患者提供清晰的指引。
1. 揭秘“冷肿瘤”到“热肿瘤”的转变：乳腺癌免疫原性新视角
在很长一段时间里，乳腺癌，特别是三阴性乳腺癌，因其肿瘤突变负荷（TMB）较低和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）数量稀少，而被视为“免疫冷肿瘤”。这意味着肿瘤内部环境不利于免疫细胞识别和攻击癌细胞，因此对免疫检查点抑制剂的响应率不高。然而，近年来临床研究的飞速发展，尤其是对三阴性乳腺癌（TNBC）的深入研究，彻底改变了这种看法。研究发现，一部分TNBC患者实际上表现出较高的PD-L1表达和免疫细胞浸润，这为免疫治疗打开了一扇新的大门。这种“冷”到“热”的转变，是乳腺癌免疫治疗领域最重要的里程碑之一，证明了通过特定策略，我们可以有效激活患者自身的免疫系统来对抗癌症。
2. 免疫治疗在乳腺癌领域的里程碑式进展：帕博利珠单抗的突破
帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名：Keytruda）是一种广谱的PD-1免疫检查点抑制剂，通过阻断癌细胞表面PD-L1与T细胞表面PD-1的结合，解除肿瘤对免疫系统的“刹车”，从而重新激活T细胞，使其能够识别并杀伤癌细胞。在乳腺癌治疗中，帕博利珠单抗取得了多项突破性的临床成果，尤其是在三阴性乳腺癌（TNBC）治疗中奠定了其标准治疗的地位。
2.1. 早期三阴性乳腺癌：KEYNOTE-522研究的革命性意义
对于II至III期早期三阴性乳腺癌患者，新辅助治疗（手术前进行的治疗）的目标是缩小肿瘤，提高手术成功率，并清除可能扩散的微小病灶，从而降低复发风险。KEYNOTE-522（NCT03036488）这项III期临床试验具有里程碑意义，它首次确立了帕博利珠单抗联合化疗作为早期三阴性乳腺癌新辅助治疗的标准方案。研究结果显示，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗显著提高了患者的病理完全缓解（pCR）率——这意味着在手术时，肿瘤组织中已经检测不到癌细胞。更重要的是，长期随访数据证实，这种联合疗法还能显著延长患者的无事件生存期（EFS），降低疾病复发或死亡的风险，为早期TNBC患者带来了治愈的希望。
2.2. 转移性三阴性乳腺癌：KEYNOTE-355研究的临床验证
对于已经发生转移的三阴性乳腺癌患者，治疗目标在于控制疾病进展，延长生存期，并改善生活质量。KEYNOTE-355（NCT02819518）这项III期临床试验则是在转移性TNBC领域取得了突破。研究结果表明，对于PD-L1表达阳性的转移性三阴性乳腺癌患者，帕博利珠单抗联合化疗相比于单纯化疗，能够显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。这意味着患者在更长时间内疾病没有恶化，并且生存时间更长。这项研究为转移性三阴性乳腺癌患者，特别是那些肿瘤PD-L1表达呈阳性的患者，提供了新的、有效的治疗选择，进一步巩固了帕博利珠单抗在乳腺癌免疫治疗中的核心地位。
3. 免疫相关不良事件（irAEs）的管理与再挑战：安全性的考量
尽管免疫治疗带来了显著的疗效，但它也可能引发一系列免疫相关不良事件（irAEs），因为免疫系统在攻击癌细胞的同时，也可能错误地攻击正常组织。这些副作用可能涉及皮肤、胃肠道、内分泌系统、肝脏等多个器官。常见的irAEs包括皮疹、腹泻、甲状腺功能异常、肝功能异常和肺炎等。管理irAEs是免疫治疗成功的重要组成部分，通常需要及早识别、及时干预，并根据不良事件的严重程度采取暂停或永久停用免疫治疗，并辅以激素或其他免疫抑制剂进行治疗。
Poland博士在研究中特别强调了在出现irAEs后再次挑战帕博利珠单抗的可行性。这通常需要高度个性化的决策，医生会根据患者首次不良事件的严重程度、发生的时机以及对干预措施的反应，来综合评估是否可以谨慎地重新启动免疫治疗。这意味着并非所有患者都能再次接受治疗，而是需要在专业的指导下，权衡风险与收益，制定最适合患者的治疗方案。
4. 展望未来：乳腺癌免疫治疗的新方向与前沿技术
乳腺癌免疫治疗的未来充满无限可能。除了PD-1/PD-L1抑制剂，一系列新兴技术和联合疗法正在积极探索中，有望进一步拓宽治疗边界，为更多患者带来福音。
4.1. 抗体偶联药物（ADCs）与免疫治疗的强强联合
抗体偶联药物（ADCs）被誉为“生物导弹”，它们通过将高效化疗药物与靶向抗体偶联，精准地将药物递送到癌细胞内部，减少对健康细胞的伤害。目前，研究人员正在积极探索ADCs与免疫治疗的创新组合，希望通过“双管齐下”的策略，一方面利用ADCs直接杀伤癌细胞并释放肿瘤抗原，另一方面通过免疫治疗激活免疫系统，共同发挥协同抗癌作用。例如，已经上市的德曲妥珠单抗（Enhertu）、戈沙妥珠单抗（Trodelvy）等ADC药物，未来与免疫检查点抑制剂的联用潜力巨大，可能会在难治性乳腺癌中取得更好的疗效。
4.2. 双特异性抗体与肿瘤疫苗的潜力
双特异性抗体是近年来发展迅速的一类新型生物制剂，它们能够同时结合两种不同的靶点，例如同时靶向肿瘤细胞和免疫细胞，从而将免疫细胞引导至肿瘤附近并激活其杀伤作用。此外，基于肿瘤抗原的肿瘤疫苗也在积极研发中，旨在通过引导患者的免疫系统识别和攻击特定的癌细胞抗原，从而产生持久的抗肿瘤免疫反应。这些新兴疗法虽然仍处于早期临床阶段，但展现出了巨大的治疗潜力。
4.3. 免疫治疗适应症的拓宽：从TNBC到HR+/HER2+乳腺癌
虽然免疫治疗最初在三阴性乳腺癌中取得了显著成功，但越来越多的证据表明，在激素受体阳性（HR+）和HER2阳性（HER2+）乳腺癌亚型中，免疫治疗也可能发挥作用。这意味着免疫治疗的适用范围正逐步扩大，未来可能不再局限于TNBC，为更广泛的乳腺癌患者群体带来新的治疗希望。例如，部分HR+乳腺癌结合内分泌治疗和免疫治疗、或HER2+乳腺癌结合靶向治疗和免疫治疗的临床试验正在进行中，期待能有更多积极的结果。
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参考文献
- Poland S, de Oliveira Andrade M, Nanda R. Advances in immunotherapy for breast cancer. Oncology (Williston Park). 2026;40(1):8-15. doi:10.46883/2026.25921061
- Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2020;382(9):810-821. doi:10.1056/NEJMoa1910549
- Cortes J, Rugo HS, Cescon DW, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2022;387(3):217-226. doi:10.1056/NEJMoa2202809
