对于广大癌症患者和家属而言，每一次医学研究的突破都意味着新的希望。特别是面对像三阴性乳腺癌这样侵袭性强、治疗选择有限的疾病，任何一线治疗的进展都备受瞩目。今天，MedFind将为您深入解读一项重磅临床研究——ASCENT-04/KEYNOTE-D19试验，该研究证实了戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗在PD-L1阳性、未经治疗的局部晚期不可切除或转移性三阴性乳腺癌患者中，能显著降低疾病进展或死亡风险达35%，为患者带来了前所未有的生存获益。
三阴性乳腺癌：难以攻克的堡垒？
三阴性乳腺癌（TNBC）因其癌细胞缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达而得名。这意味着，针对ER、PR和HER2的靶向治疗对TNBC无效。TNBC约占所有乳腺癌的15%-20%，其特点是恶性程度高、进展迅速、易发生远处转移、复发率高且预后较差。长期以来，化疗一直是TNBC的主要治疗手段，但其疗效有限且副作用大，患者急需更有效、更精准的治疗方案。尤其对于PD-L1阳性的转移性TNBC患者，一线治疗的选择更是捉襟见肘，患者面临巨大的治疗困境。
戈沙妥珠单抗与帕博利珠单抗：双剑合璧的抗癌新策略
1. 戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan）：精准打击的ADC药物
戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，商品名：Trodelvy）是一种创新的抗体偶联药物（ADC），被誉为“生物导弹”。它由三部分组成：
- 靶向抗体：能够特异性识别并结合癌细胞表面高表达的Trop-2蛋白。Trop-2在多种实体瘤（包括TNBC）中广泛表达，是癌细胞生长和扩散的关键驱动因素。
- 细胞毒性药物：一种强效的拓扑异构酶I抑制剂SN-38，能够有效杀伤癌细胞。
- 连接子：将抗体和细胞毒性药物连接起来，确保药物在进入癌细胞前保持稳定，进入癌细胞后才释放SN-38，从而实现精准打击，减少对健康细胞的伤害。
通过这种机制，戈沙妥珠单抗能够将化疗药物精准地递送到癌细胞内部，提高局部药物浓度，从而增强疗效并降低全身性副作用。
2. 帕博利珠单抗（Pembrolizumab）：激活免疫的PD-1抑制剂
帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名：Keytruda）是一种广谱的免疫检查点抑制剂，属于PD-1抑制剂。它通过阻断T细胞表面的PD-1受体与癌细胞表面的PD-L1配体结合，解除癌细胞对免疫系统的“伪装”，重新激活患者自身的T细胞，使其能够识别并攻击癌细胞。对于PD-L1阳性的肿瘤，帕博利珠单抗的疗效尤为显著，因为它直接针对了癌细胞用来逃避免疫攻击的关键机制。
3. 联合治疗的协同效应
将戈沙妥珠单抗与帕博利珠单抗联合使用，有望产生协同抗癌作用：
- 戈沙妥珠单抗精准杀伤癌细胞，释放肿瘤抗原，可能增强免疫原性。
- 帕博利珠单抗则解除免疫抑制，激活T细胞，使其更好地识别和清除这些被暴露的癌细胞。
- 这种“精准打击+免疫激活”的组合拳，有望为PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌患者带来更深、更持久的缓解。
ASCENT-04研究：一线治疗的里程碑数据
ASCENT-04/KEYNOTE-D19是一项全球多中心、开放标签、随机III期临床试验，旨在评估戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗对比标准化疗联合帕博利珠单抗，在PD-L1阳性（CPS≥10）、未经治疗的局部晚期不可切除或转移性三阴性乳腺癌患者中的疗效和安全性。
核心数据解读：PFS显著延长，疾病进展风险大降
该研究的主要终点是无进展生存期（PFS），即患者在治疗期间疾病没有进展的时间。结果令人振奋：
- 戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗组：中位PFS达到11.2个月（95% CI，9.3-16.7）。
- 标准化疗联合帕博利珠单抗组：中位PFS为7.8个月（95% CI，7.3-9.3）。
这意味着，新组合治疗组的患者疾病无进展时间比对照组延长了3.4个月。更重要的是，新组合治疗使患者的疾病进展或死亡风险降低了35%（风险比HR，0.65；95% CI，0.51-0.84；P <.001>PFS对患者意味着什么？
PFS的延长意味着患者可以有更长的时间保持疾病稳定，避免肿瘤恶化带来的痛苦和生活质量下降。这为患者争取了宝贵的治疗窗口，也让他们有更多时间陪伴家人、享受生活。
客观缓解率（ORR）与缓解持续时间（DoR）
除了PFS，研究还评估了其他关键指标：
- 客观缓解率（ORR）：戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗组为60%（95% CI，53%-66%），而标准化疗联合帕博利珠单抗组为53%（95% CI，46%-60%）。这意味着新组合能让更多患者的肿瘤缩小。
- 完全缓解（CR）率：新组合组达到13%，对照组为8%。
- 缓解持续时间（DoR）：新组合组的中位DoR为16.5个月（95% CI，12.7-19.5），远高于标准化疗组的9.2个月（95% CI，7.6-11.3）。
ORR和DoR对患者意味着什么？
更高的ORR意味着更多的患者能从治疗中看到肿瘤缩小的希望，而更长的DoR则表明治疗效果更持久，患者可以更长时间地维持缓解状态，减少频繁更换治疗方案的困扰。
总生存期（OS）数据尚不成熟
在本次主要分析时，总生存期（OS）数据尚未成熟，因为仅有26%的患者出现死亡事件，两组的中位OS均未达到。但基于PFS、ORR和DoR的显著优势，研究者对OS的最终结果抱有积极预期。正如ASCENT-04研究的主要研究者Sara Tolaney博士所说：“这些极具前景的数据代表着一线转移性三阴性乳腺癌治疗的重大进步，有望建立新的治疗标准。”
ASCENT-04试验设计概览
这项开放标签、随机试验共纳入443名患者，按1:1比例随机分配：
- 试验组（n=221）：接受戈沙妥珠单抗（10 mg/kg，21天周期的第1天和第8天）联合帕博利珠单抗（200 mg，第1天）。
- 对照组（n=222）：接受医生选择的标准化疗（紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇或吉西他滨联合卡铂）联合帕博利珠单抗。
治疗持续至疾病进展、出现不可接受的毒性或死亡。帕博利珠单抗最多可使用35个周期。所有入组患者均为PD-L1阳性（CPS≥10），中位年龄在54-55岁。两组患者的基线特征均衡，包括初始诊断时即为转移性疾病、治愈性治疗后6-12个月内复发、或12个月后复发等情况。常见的转移部位包括淋巴结、肺部和肝脏。
安全性：可控且耐受性良好
安全性是患者和医生都高度关注的方面。研究结果显示：
- ≥3级不良事件（AEs）发生率：戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗组为71%，标准化疗联合帕博利珠单抗组为70%。两组的严重不良事件发生率相似。
- 因AEs导致治疗中断的发生率：戈沙妥珠单抗组显著低于标准化疗组（12% vs 31%）。这是一个非常重要的发现，意味着新组合治疗的患者耐受性更好，能更长时间地坚持治疗，从而获得更佳的疗效。
- 导致死亡的AEs发生率：两组均为3%。
常见不良事件及管理建议：
虽然戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗的耐受性良好，但患者仍可能出现一些不良反应。戈沙妥珠单抗常见的副作用包括恶心、腹泻、疲劳、脱发、中性粒细胞减少等。帕博利珠单抗可能引起免疫相关不良事件，如皮疹、甲状腺功能异常、肺炎等。MedFind提醒患者：
- 定期监测血常规：特别是中性粒细胞计数，及时发现并处理骨髓抑制。
- 积极管理胃肠道反应：遵医嘱使用止吐药、止泻药，注意饮食清淡，避免辛辣刺激食物。
- 关注皮肤变化：出现皮疹及时告知医生，可能需要局部用药或调整治疗。
- 保持良好心态：疲劳是常见副作用，保证充足休息，适当进行轻度活动。
- 与医生保持密切沟通：一旦出现任何不适，应立即告知医生或护理团队，以便及时评估和处理。
MedFind：您的抗癌之路，我们与您同行
ASCENT-04研究的成功，无疑为PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌患者带来了新的希望。戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗有望成为这类患者的一线治疗新标准，显著改善其无进展生存期和生活质量。
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