前列腺癌患者的“心头大石”——耐药性：中山大学带来新希望
前列腺癌，作为全球男性第二常见的恶性肿瘤，每年影响着数百万家庭。在中国，随着人口老龄化和生活方式的改变，其发病率也呈现逐年上升的趋势。对于早期发现的前列腺癌，通过手术、放疗等手段，患者往往能获得良好的预后。然而，对于晚期或已发生转移的前列腺癌患者来说，治疗之路则充满挑战，其中最令人头疼的问题之一就是——治疗耐药性。
长期以来，雄激素剥夺治疗（ADT）一直是晚期前列腺癌的基石疗法。它通过降低体内雄激素水平，或阻断雄激素与癌细胞的结合，从而抑制癌细胞的生长。ADT在初期效果显著，能有效控制病情。但遗憾的是，大多数患者在接受ADT治疗一段时间后，癌细胞会变得“狡猾”，逐渐适应低雄激素环境，甚至在没有雄激素的情况下也能继续生长，最终发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。一旦进入CRPC阶段，患者的治疗选择会变得非常有限，预后也相对较差，这无疑给患者和家属带来了巨大的心理压力和治疗困境。
正当无数患者在耐药的泥沼中挣扎时，科学界从未停止探索的脚步。近日，来自中山大学肿瘤防治中心的王骏、李永红教授团队，联合湖南师范大学附属第一医院（湖南省人民医院）李震教授等，在国际顶级科学期刊《Science》子刊《Science Advances》上发表了一项突破性研究。这项研究深入揭示了前列腺癌ADT耐药的新机制，并发现了一个有望克服耐药性的关键靶点。这一发现，无疑为去势抵抗性前列腺癌患者带来了新的希望，预示着未来治疗策略可能迎来重大突破。MedFind一直致力于将全球最新的抗癌资讯和药物信息带给患者，帮助大家更好地了解疾病，选择适合的治疗方案。
前列腺癌与雄激素剥夺治疗（ADT）：为何有效，又为何失效？
前列腺癌的“生命线”：雄激素
要理解ADT，首先要明白前列腺癌细胞的生长特点。绝大多数前列腺癌细胞的生长，都像植物离不开阳光一样，严重依赖于体内的雄激素。雄激素通过与癌细胞表面的雄激素受体（AR）结合，激活一系列信号通路，从而促进癌细胞的分裂和增殖。因此，切断雄激素的“供给”，就成了治疗前列腺癌的有效策略。
ADT：切断“供给”，控制癌细胞
雄激素剥夺治疗（ADT）正是基于这一原理。它主要通过以下两种方式来达到目的：
- 药物去势：通过注射促黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂或拮抗剂，抑制大脑向睾丸发出产生雄激素的信号，从而大幅降低睾丸分泌的雄激素水平。
- 抗雄激素药物：这类药物可以直接阻断雄激素与癌细胞上的雄激素受体结合，阻止雄激素发挥作用。
通过这些方法，ADT能够显著降低患者体内的雄激素水平，使癌细胞“饥饿”，从而抑制其生长，缓解症状，延长患者的生存期。对于晚期前列腺癌患者而言，ADT是不可或缺的一线治疗手段。
ADT的“阿喀琉斯之踵”：去势抵抗性前列腺癌（CRPC）
然而，癌细胞是极其顽固和适应性强的。在ADT的长期“压迫”下，一部分癌细胞会发生基因突变或表观遗传学改变，逐渐演变出在低雄激素甚至无雄激素环境下也能存活和增殖的能力。当这种情况发生时，患者的疾病就会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。
CRPC的出现，意味着传统的ADT治疗效果大打折扣，甚至完全失效。患者的PSA（前列腺特异性抗原）水平会再次升高，肿瘤可能继续生长或转移，病情恶化。面对CRPC，医生和患者都面临着巨大的挑战，急需新的治疗策略来突破这一困境。
耐药背后的“黑手”：雄激素受体变体AR-V7
AR-V7：一个“不受控”的开关
在CRPC的形成机制中，雄激素受体（AR）的异常变化扮演着核心角色。正常情况下，AR需要与雄激素结合才能被激活。但在CRPC细胞中，癌细胞会产生各种AR的“变体”，其中一个特别重要的就是雄激素受体剪接变体-7（AR-V7）。
AR-V7是一种特殊的AR，它缺失了与雄激素结合的关键区域。这意味着，即使体内雄激素水平极低，AR-V7也能独立地被激活，持续驱动癌细胞的生长和分裂。它就像一个“不受控”的开关，绕过了ADT的抑制作用，使得癌细胞在去势环境下依然能够“生龙活虎”。因此，AR-V7的出现，是导致前列腺癌对ADT产生耐药性的主要原因之一，也是当前CRPC治疗研究的重点方向。
中山大学的突破性发现：乳酸——肿瘤微环境中的“帮凶”
传统的观念认为，乳酸是细胞在缺氧条件下进行糖酵解的代谢产物，主要由癌细胞产生，并被视为一种“废物”。然而，近年来，科学家们逐渐认识到乳酸在肿瘤微环境（TME）中扮演着远比想象中更复杂的角色，它不仅是能量来源，更是调控肿瘤进展和治疗抵抗的关键信号分子。
中山大学王骏、李永红教授团队的这项研究，正是将目光聚焦在了这个被低估的“小分子”——乳酸上，并揭示了它在前列腺癌ADT耐药中的惊人作用。
谁在分泌乳酸？APCDD1+ 癌相关成纤维细胞（A+ CAF）
研究团队发现，在ADT治疗的刺激下，肿瘤周围的一种特殊基质细胞——APCDD1+ 癌相关成纤维细胞（A+ CAF），会大量分泌乳酸到肿瘤微环境中。这些A+ CAF细胞就像是癌细胞的“帮凶”，在ADT试图“饿死”癌细胞的时候，它们却在源源不断地为癌细胞提供“养分”和“信号”。
这项发现打破了以往认为癌细胞是乳酸主要来源的传统认知，强调了肿瘤微环境中基质细胞在乳酸生成和肿瘤进展中的重要作用。这一发现也为我们提供了新的思路：要对抗癌细胞，不仅要关注癌细胞本身，还要关注它周围的“环境”。
乳酸如何“操纵”癌细胞：诱导AR-V7表达，导致ADT耐药
那么，这些由A+ CAF分泌的乳酸，是如何导致前列腺癌对ADT产生耐药性的呢？研究团队深入探索了其中的分子机制，揭示了一个精妙而复杂的“代谢-表观遗传轴”：
- 癌细胞摄取乳酸：前列腺癌细胞会主动摄取肿瘤微环境中的乳酸。
- 乳酸诱导AR-V7表达：一旦癌细胞吸收了乳酸，乳酸就会像一个“信号弹”，诱导细胞内AR-V7的表达量显著增加。我们前面提到，AR-V7是导致ADT耐药的关键。
- 核心机制：SNRPA的乳酸化修饰：研究团队进一步发现，乳酸是通过一种被称为“乳酸化修饰（Lactylation）”的表观遗传学过程来发挥作用的。具体来说，乳酸会修饰细胞内一个叫做SNRPA的剪接体组分。在SNRPA的第123位赖氨酸（K123）处发生乳酸化修饰后，SNRPA的活性会增强，它能更有效地识别并促进雄激素受体（AR）的“可变剪接”。“可变剪接”就像是基因的“编辑”过程，通过不同的剪接方式，可以从同一个基因产生不同的蛋白质。在这里，乳酸通过修饰SNRPA，使得AR基因更容易被“编辑”成AR-V7这种耐药性变体。
简而言之，乳酸就像一个“幕后推手”，它通过改变细胞内蛋白质的修饰状态，巧妙地“操纵”了AR基因的剪接过程，最终导致了大量AR-V7的产生，从而赋予了前列腺癌细胞对ADT的强大耐药性。这一发现，首次揭示了微环境中乳酸与可变剪接调控之间存在着一个全新的代谢-表观遗传轴，为我们理解肿瘤耐药机制打开了一扇新的大门。
新希望：靶向乳酸转运，恢复ADT敏感性
既然乳酸是导致ADT耐药的关键“帮凶”，那么，如果我们能阻止乳酸进入癌细胞，是不是就能切断这条耐药通路，从而恢复ADT的疗效呢？
研究团队的实验结果证实了这一设想！他们发现，使用单羧酸转运蛋白抑制剂来靶向乳酸转运，可以有效地阻断乳酸进入前列腺癌细胞。一旦乳酸的“供给”被切断，癌细胞中AR-V7的表达就会下降，前列腺癌细胞对ADT的敏感性也随之恢复。
这一发现具有极其重要的临床意义：
- 新的治疗策略：它提出了一种有前景的治疗新策略，即通过靶向乳酸转运，来克服雄激素剥夺治疗（ADT）的耐药性。
- 联合用药潜力：未来，我们可能不再是单一地使用ADT，而是将ADT与单羧酸转运蛋白抑制剂联合使用，从而更有效地对抗去势抵抗性前列腺癌。这种联合疗法有望延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），显著改善患者的预后。
虽然这项研究目前仍处于实验室阶段，距离临床应用还有一段距离，但它无疑为CRPC患者带来了新的希望和方向。MedFind将持续关注这类前沿研究的进展，并及时为大家带来最新的信息。
这项研究对前列腺癌患者意味着什么？
对于正在与前列腺癌抗争的患者和家属来说，这项研究的意义非凡：
1. 更精准的治疗方向
深入了解ADT耐药的分子机制，有助于科学家们开发出更精准、更有效的靶向药物。未来的药物可能不再是“广撒网”，而是针对乳酸转运或SNRPA乳酸化修饰等关键环节进行精准打击，从而提高治疗的成功率。
2. 延长生存期，提高生活质量
如果能成功将ADT与乳酸转运抑制剂结合，有望让ADT对CRPC患者重新有效，从而延长患者的无进展生存期和总生存期。更长的生存期意味着患者有更多的时间陪伴家人，享受生活，这对于每一个家庭来说都至关重要。
3. 减少副作用，改善预后
传统的化疗等二线治疗往往伴随着较强的副作用。如果新的靶向策略能够成功，可能会为患者提供一种副作用相对较小、但疗效显著的治疗选择，从而提高患者的治疗依从性和生活质量。
4. 激发更多创新研究
这项研究揭示的“代谢-表观遗传轴”为肿瘤生物学研究开辟了新的领域。它将激励更多科学家探索乳酸在其他癌症类型中的作用，以及如何通过调控代谢来影响肿瘤的表观遗传学，从而为更广泛的癌症治疗带来突破。
我们知道，面对癌症，患者和家属常常感到无助和焦虑。但请相信，科学的进步从未停止。MedFind始终与您站在一起，关注全球最新的抗癌研究进展，致力于为您提供最前沿、最可靠的抗癌资讯和药物信息。
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结语：不放弃希望，科学探索永不止步
前列腺癌的治疗之路虽然充满挑战，但科学的进步从未停止。中山大学王骏、李永红教授团队的这项突破性研究，再次证明了通过深入探索疾病的分子机制，我们终将找到克服癌症的方法。乳酸作为肿瘤微环境中的一个关键调控因子，其在ADT耐药中的作用被揭示，为我们提供了全新的治疗思路。
我们坚信，在科学家们的不懈努力下，以及像MedFind这样致力于连接患者与前沿医疗资源的平台支持下，未来的前列腺癌治疗将更加精准、有效。请所有患者朋友们保持信心，不放弃希望，因为每一次科学的突破，都可能为您带来生命的转机。MedFind将持续关注这类突破性研究的临床转化，与广大患者朋友一同期待更多好消息，共同迎接抗癌胜利的曙光！
