亲爱的患者朋友和家属们，当您面对乙肝相关肝细胞癌（HBV-HCC）的诊断时，内心无疑充满了焦虑与迷茫。作为全球范围内导致癌症相关死亡的第二大原因，肝细胞癌的治疗之路充满挑战，尤其在中国，由于乙型肝炎病毒（HBV）的高流行，绝大多数肝癌病例都与此息息相关，这使得无数家庭承受着巨大的压力。在众多治疗方案中，经动脉化疗栓塞术（TACE）因其独特的优势，成为了许多无法手术切除的中晚期肝癌患者的重要选择，它为患者带来了生命的希望。然而，TACE治疗的效果并非一成不变，不同患者的疗效差异巨大，有的患者能获得显著的长期生存，而有的患者却进展迅速，这使得医生和患者都迫切需要一种更精准的工具来预测治疗效果。
这种不确定性，无疑加剧了患者和家属的心理负担。如何才能在治疗前就预知TACE的潜在效果？如何才能为每位患者量身定制最合适的治疗方案？这些问题一直困扰着医学界。令人振奋的是，一项发表在国际权威期刊《Frontiers in Immunology》上的最新研究，为我们揭示了预测TACE疗效的全新视角——通过对患者外周血进行“免疫分型”，深入评估其体内的免疫状态，从而更精准地预测预后。这项研究的突破性发现，不仅能帮助医生更好地理解TACE治疗下患者免疫系统的动态变化，更重要的是，它为临床实践提供了一个切实可行的工具，有望指导我们为不同免疫亚型的患者采取差异化的治疗策略，真正迈向肝癌的个体化精准治疗时代。MedFind作为由癌症患者家属发起的资讯共享平台，致力于分享最新的抗癌资讯和药物信息，并努力帮助患者朋友构建海外购药渠道。我们希望通过这篇文章，以通俗易懂的方式，为您深度解读这项前沿研究，帮助您更好地了解肝细胞癌的治疗进展，并对未来的治疗之路充满信心。
肝细胞癌与TACE治疗：希望与挑战并存的复杂战役
肝细胞癌（HCC），俗称肝癌，是一种高度恶性的肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内居高不下。特别是在亚洲，包括中国在内，由于乙型肝炎病毒（HBV）感染的长期流行，HBV-HCC占据了肝癌的绝大多数。乙肝病毒的慢性感染会导致肝脏反复炎症和纤维化，最终发展为肝硬化，这是肝癌发生的重要前奏。因此，许多肝癌患者在与癌症搏斗的同时，也长期受到乙肝病毒及其并发症的困扰，治疗过程更为复杂。
对于早期肝癌，手术切除或肝移植是可能治愈的手段。然而，由于肝癌早期症状不明显，许多患者在确诊时已处于中晚期，失去了手术机会。此时，经动脉化疗栓塞术（TACE）便成为了一个重要的治疗选择。TACE治疗的原理非常巧妙：医生会通过股动脉（大腿根部的动脉）插入一根细小的导管，将其精准地送达肝脏肿瘤的供血动脉。然后，通过这根导管，一方面直接注入高浓度的化疗药物，使药物集中作用于肿瘤，最大限度地杀死癌细胞，同时减少对全身的副作用；另一方面，注入栓塞剂，堵塞肿瘤的血管，切断肿瘤的血液供应。肿瘤细胞一旦“饥饿缺氧”，就会大量坏死。这种“双管齐下”的策略，不仅能有效控制肿瘤的生长，缩小肿瘤体积，还能通过诱导肿瘤细胞坏死，释放出肿瘤特异性抗原，从而潜在地激活患者自身的抗肿瘤免疫反应，为后续的全身治疗奠定基础。
TACE作为局部治疗的基石，其临床应用已非常广泛。然而，正如前文所说，TACE治疗的临床反应存在巨大的个体差异。有些患者在接受TACE后，肿瘤明显缩小甚至消失，获得了较长的生存期；而另一些患者，尽管接受了相同的治疗，肿瘤却可能很快复发或进展，预后不佳。目前，医生评估TACE疗效和患者预后，主要依赖影像学检查（如CT、MRI）来观察肿瘤大小的变化，以及一些常规的血清学指标（如甲胎蛋白，AFP）水平。这些方法虽然有一定价值，但往往无法全面、深入地反映患者体内复杂的生物学状态，特别是免疫系统的细微变化。这就导致了预后评估的局限性，使得医生难以在治疗前准确判断哪些患者能从TACE中获益最大，哪些患者可能需要更积极或联合其他治疗方案。这种不确定性，无疑增加了患者和家属的焦虑，也限制了肝癌治疗的精准化发展。因此，开发一种能够更早、更准确地预测TACE疗效的工具，是当前肝癌治疗领域亟待解决的难题。
免疫耗竭：肿瘤治疗的“隐形敌人”与“刹车机制”
在癌症治疗领域，“免疫”是一个越来越重要的关键词。我们自身的免疫系统，特别是T淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞，就像是身体的“卫士”，它们本应识别并清除体内不断产生的癌细胞。然而，肿瘤细胞非常狡猾，它们并非被动挨打，而是会想方设法“迷惑”或“压制”免疫系统，让这些“卫士”失去战斗力。其中一个关键的状态就是“免疫耗竭”。
什么是免疫耗竭？想象一下，免疫细胞在长期与肿瘤细胞的“拉锯战”中，就像士兵持续作战而得不到休息，最终变得疲惫不堪，功能失调。它们虽然还在肿瘤微环境中，但已经无法有效地识别和攻击癌细胞了。这些“疲惫”的免疫细胞表面，会表达一些特殊的“刹车”分子，医学上称之为“免疫检查点受体”，比如PD-1、TIGIT、TIM-3、LAG-3和CD39等。这些分子就像免疫细胞身上的“疲劳信号”或“自我抑制开关”，当它们被激活时，就会抑制免疫细胞的活性，使其“精疲力尽”，无法发挥正常的抗肿瘤功能。这种免疫耗竭状态与肿瘤的进展以及对各种治疗（包括化疗、放疗，甚至局部治疗如TACE）的抵抗密切相关。如果患者体内的免疫系统处于深度耗竭状态，那么即使接受了TACE这样的局部治疗，其抗肿瘤效果也可能大打折扣，因为免疫系统无法协同作战，清除残余的癌细胞。因此，开发一种能够无创、动态监测免疫耗竭状态的方法，对于精准预测TACE疗效和指导后续个体化治疗组合，具有极其迫切的临床需求。
突破性研究：外周血“免疫分型”揭示TACE疗效奥秘
为了解决TACE疗效预测的难题，并深入理解免疫耗竭在其中的作用，这项真实世界研究应运而生。研究团队旨在构建并验证一种基于外周血免疫特征的无创系统性免疫分型系统，用于预测乙肝相关肝细胞癌患者接受TACE治疗后的临床反应。这项研究的独特之处在于，它试图通过患者的“一管血”，就能窥探其体内复杂的免疫状态，从而为治疗决策提供依据。
- 患者筛选与入组：研究初始纳入了212名肝癌患者，经过严格的纳入排除标准筛选，最终有80名符合条件的HBV-HCC患者入组，其中69人接受了TACE治疗。这项研究的“真实世界”性质，意味着它更贴近临床实际情况，结果也更具参考价值。
- 样本采集与全面免疫剖析：研究人员在患者接受TACE治疗前（即基线时）采集了外周血样本，并运用两种高精尖技术进行全面免疫分析：
- 多色流式细胞术：这是一种强大的细胞分析技术，可以对分离出的外周血单个核细胞进行精细分析。研究团队检测了包括CD8+ T细胞（主要的“杀伤性”免疫细胞）、CD4+ T细胞（“辅助性”免疫细胞）和NK细胞（自然杀伤细胞）在内的多种免疫细胞亚群上关键的耗竭相关标志物表达，如PD-1、TIGIT、TIM-3、LAG-3和CD39等。通过同时检测多达54个表型参数，这项技术就像给免疫细胞做了一次“全身检查”，详细记录了它们有没有“疲劳”的迹象，以及疲劳的程度。
- Olink邻近延伸分析技术：除了细胞层面的分析，研究还利用这项高灵敏度和特异性的技术，对血浆中的92种免疫肿瘤相关蛋白进行高通量检测。这些蛋白包括各种细胞因子、趋化因子和免疫调节分子，它们在血液中的水平可以反映患者体内的免疫微环境状态。最终有85种蛋白的数据用于后续分析。
- 高维数据整合与“免疫分型”：为了整合这两组高维数据（54个细胞参数 + 85个蛋白参数，共139个免疫参数），并揭示患者内在的免疫异质性，研究采用了“无监督聚类算法”进行分析。简单来说，这种算法就像一个智能分类器，它会根据患者免疫特征的相似性，自动将患者分成不同的组，而不需要预设任何分组标准。通过对经过标准化处理后的139个免疫参数进行层次聚类，并依据统计学方法（平均轮廓系数）确定最佳聚类数，研究成功将80名患者划分为三个具有显著差异的免疫亚型，即簇1、簇2和簇3。
- 风险评分模型构建：此外，研究还运用了LASSO Cox回归模型，这是一种先进的统计学方法，它能够从大量变量中“大海捞针”，筛选出与TACE治疗后总生存期（OS）最相关的核心预测指标。基于这些筛选出的指标，研究构建了一个定量风险评分模型，用于更精确地评估个体患者的预后风险，为医生提供一个直观、量化的判断工具。
三种免疫亚型：预示不同的治疗结局与生命轨迹
这项研究最引人注目的结果，就是清晰地展示了不同免疫亚型在临床和免疫特征上的鲜明对比。无监督聚类成功将患者分为三个簇，其中簇1包含28人，簇2包含36人，簇3包含16人。统计分析（轮廓系数分析）证实了这三簇划分的合理性与良好的分离度，这意味着这些分组并非偶然，而是真实反映了患者体内免疫状态的本质差异。
簇3：最危险的“深度免疫耗竭型”——治疗抵抗的根源
在所有亚型中，簇3的患者病情最为危重，表现出最差的预后，是亟需特殊关注的高风险群体。他们就像是免疫系统已经“彻底崩溃”的群体，肿瘤进展迅速，对常规治疗反应不佳。具体表现为：
- 肝功能储备极差：临床特征分析揭示，簇3患者中，肝功能分级为Child-Pugh B/C级的比例高达87.5%。Child-Pugh分级是评估肝硬化严重程度和肝功能储备的重要指标，B/C级意味着肝脏功能已经严重受损，这本身就预示着较差的预后和对治疗的耐受性降低。
- 肿瘤分期晚、负荷重：他们的肿瘤分期更晚（BCLC C/D期比例达81.2%），多数为多发肿瘤且肿瘤直径更大，肿瘤负荷显著高于其他两组。这意味着肿瘤已经非常“嚣张”，侵犯范围广，治疗难度大。
- 全身炎症状态显著：同时伴有更高的天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、C反应蛋白（CRP）和甲胎蛋白（AFP）水平。AST和GGT是肝损伤的标志，CRP是全身炎症的指标，而AFP是肝癌常用的肿瘤标志物。这些指标的升高，都指向了更严重的肝损伤、更活跃的肿瘤进展和更显著的全身炎症反应。
- 免疫深度耗竭的典型表现：在免疫表型上，簇3呈现出典型的深度耗竭状态。其CD8+ T细胞（主要的抗肿瘤“杀伤细胞”）和NK细胞（自然杀伤细胞）上PD-1、TIGIT、TIM-3等共抑制受体（也就是免疫细胞上的“刹车”分子）的表达水平显著高于簇1和簇2。这表明这些关键的抗肿瘤免疫细胞已经“精疲力尽”，无法有效执行其清除癌细胞的任务。血浆蛋白分析进一步印证了簇3的免疫抑制微环境，该簇患者血浆中多种抑制性分子、促炎细胞因子和趋化因子（这些都是促进炎症和抑制免疫的信号分子）的水平均显著升高，这表明他们的免疫系统不仅疲惫，还被各种抑制性信号所包围，形成了一个有利于肿瘤生长的“免疫沙漠”。
最重要的是，这种免疫分型与TACE治疗后的生存结局强相关。在接受TACE治疗的69名患者中，簇3患者的总生存期（OS）显著短于簇1和簇2患者。总生存期（OS）是指从诊断或治疗开始到患者死亡的时间，是评估癌症治疗效果最重要的指标之一。OS的显著缩短，直接反映了簇3患者的治疗效果不佳和预后恶劣。虽然无进展生存期（PFS，指从治疗开始到肿瘤首次出现进展或患者死亡的时间）的差异未达到统计学意义，但OS的显著差异足以说明这种免疫分型在预测患者长期生存方面的巨大价值。
更令人担忧的是，研究进一步分析发现，在簇1和簇2中，TACE联合射频或微波消融（这两种都是局部消融治疗，可以增强TACE的局部杀伤效果）的疗效优于单纯TACE，能带来更好的生存获益。然而，这种联合治疗的生存优势在簇3中却完全消失了！这强烈提示我们，深度免疫耗竭的肿瘤微环境可能对局部治疗的增效作用产生了抵抗，使得再强的局部打击也难以奏效。对于簇3患者来说，这无疑是一个巨大的挑战，也意味着他们需要更特殊、更全面的治疗策略，仅仅依靠局部治疗是远远不够的。
图1 本研究流程图
精准预测工具：五大核心生物标志物与风险评分模型——为个体化治疗导航
为了将复杂的免疫分型转化为更精简、更具临床应用价值的预测工具，研究团队通过LASSO回归（一种先进的统计学方法，能够从大量变量中筛选出最关键的预测因子）从所有免疫特征中“大海捞针”，最终筛选出五个核心指标。这五个指标就像“免疫状态的晴雨表”，能够高度概括患者的预后风险，为医生提供一个直观、量化的判断工具：
- 三种血浆蛋白：
- 半乳糖凝集素-9：这种蛋白被赋予最高的权重，在肝癌组织中的表达显著高于癌旁组织，且其血浆水平与CD4+ TIGIT+ PD-1+ T细胞的频率呈正相关，提示它可能在肿瘤局部调控免疫耗竭状态中扮演关键角色，是免疫抑制微环境中的一个重要成员。
- 白介素-8（IL-8）：一种重要的促炎细胞因子，与肿瘤的生长、血管生成和免疫抑制密切相关。
- 肿瘤坏死因子受体超家族成员4（TNFRSF4）：与免疫调节和炎症反应有关。
- 两种免疫细胞表型：
- CD4+ TIGIT+ PD-1+ T细胞：同时表达TIGIT和PD-1这两种“刹车”分子的CD4+ T细胞，代表了高度耗竭的辅助性T细胞。
- CD8+ TIGIT+ TIM-3+ T细胞：同时表达TIGIT和TIM-3这两种“刹车”分子的CD8+ T细胞，代表了高度耗竭的杀伤性T细胞。
研究结果显示，这五个核心指标在簇3（深度免疫耗竭型）患者中均呈现高表达，且其高表达与较差的肝功能、更高的炎症指标以及更短的总生存期显著相关。这进一步证实了这些指标在预测预后方面的关键作用。基于这五个指标，研究构建了一个风险评分模型。该模型能够将患者清晰地划分为高风险组和低风险组，高风险组患者的总生存期极显著地短于低风险组。这就像一个“预警系统”，能提前告诉我们哪些患者需要特别关注，哪些患者可能面临更大的治疗挑战。
这个风险评分模型展现出优异的预测性能，在不同时间点预测总生存期的受试者工作特征曲线下面积（AUC）均超过0.8。AUC值是评估诊断或预测模型性能的重要指标，其值介于0.5到1之间，越接近1说明模型的预测能力越强。通常，AUC超过0.8就被认为是很好的预测能力，而本研究的AUC值达到了这一水平，表明该模型具有很高的准确性和可靠性。此外，该风险评分在多个临床亚组中均保持稳定的预测能力，无论患者处于疾病早期还是晚期，肝功能分级如何，其高分值均一致指向更差的生存预后。这意味着这个模型具有很强的普适性和可靠性，可以在不同患者群体中提供有价值的预后信息。
图2 系统性免疫分型的构建及HBV-HCC患者的临床特征
MedFind展望：迈向肝癌个体化精准治疗新时代——您的希望与选择
这项研究的成功，无疑是乙肝相关肝细胞癌（HBV-HCC）患者治疗领域的一个重要里程碑，为我们理解和应对TACE治疗的复杂性提供了全新的视角。它成功建立并验证了一种基于外周血免疫耗竭特征的无创系统性免疫分型方法，能够将HBV-HCC患者区分为三个具有不同临床预后和免疫特征的亚型。其中，簇3代表了免疫深度耗竭、肿瘤负荷重、预后极差的高风险群体，而簇1和簇2则预示着相对较好的治疗反应。
基于分型筛选出的包含半乳糖凝集素-9等在内的五个核心生物标志物所构建的风险评分模型，能够高精度地预测患者接受TACE治疗后的总生存期。这些发现不仅为理解TACE治疗下的免疫动态提供了新视角，更重要的是为临床实践提供了切实可行的工具。它强烈提示我们，对于不同免疫分型的患者应采取差异化的治疗策略，真正实现“因人而异”的精准治疗：
- 对于簇1和簇2这类免疫状态相对较好的患者，医生可以更有信心地推荐TACE治疗，并考虑强化局部治疗，如TACE联合射频或微波消融，以期获得更好的疗效和更长的生存期。
- 而对于簇3这类免疫深度耗竭型患者，单纯的局部治疗可能效果有限，甚至无效。对于他们，亟需探索将TACE与针对多重免疫检查点或特定免疫抑制通路的系统性免疫调节治疗相结合的方案，以克服其固有的治疗抵抗。这可能意味着需要引入新型的免疫治疗药物，如PD-1抑制剂、TIGIT抑制剂等，来“解除”免疫细胞的“刹车”，重新“唤醒”疲惫的免疫系统，让它们重新投入战斗，从而提高治疗的有效性，改善患者的预后。
这项研究的成果，无疑是肝癌个体化精准治疗道路上的一个重要里程碑。它让我们能够更早、更准确地识别高风险患者，从而及时调整治疗策略，避免无效治疗，为患者争取宝贵的治疗时间。对于患者和家属而言，这意味着在面对TACE治疗时，不再是盲目等待结果，而是可以通过科学的免疫分型，提前了解潜在的治疗效果，并与医生共同商议更个性化、更有效的治疗方案。这不仅能提升治疗的成功率，也能减轻患者的心理负担。
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