阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌：MSI-like患者疗效不佳？最新II期临床数据深度解读

引言：转移性结直肠癌的挑战与希望

当癌症细胞从结直肠原发部位扩散到身体其他器官时，我们称之为转移性结直肠癌（mCRC）。这通常意味着疾病进入了晚期，治疗难度也随之增加。对于许多患者而言，传统的化疗方案在初期可能有效，但随着时间的推移，肿瘤细胞往往会产生耐药性，使得治疗陷入困境。面对这样的挑战，医学界一直在积极探索更有效、更精准的治疗方法，其中免疫疗法和靶向疗法无疑带来了新的希望。

近期，一项针对化疗耐药的转移性结直肠癌患者的II期临床试验（NCT02982694）结果公布，评估了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的治疗效果。这项研究特别关注了具有“微卫星不稳定样”（MSI-like）基因特征的患者群体。那么，这项“双剑合璧”的疗法究竟表现如何？MSI-like又意味着什么？本文将作为您的医学向导，为您深度解读这项研究的来龙去脉、关键数据，以及这些发现对您和您的家人意味着什么。MedFind致力于分享最新的抗癌资讯，帮助患者朋友们理解复杂的医学信息，并提供可靠的海外购药渠道。

了解您的敌人：转移性结直肠癌与生物标志物

什么是转移性结直肠癌？

结直肠癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一。当癌细胞突破肠壁，通过血液或淋巴系统扩散到肝脏、肺部、骨骼等远处器官时，就发展成了转移性结直肠癌。此时，手术往往难以彻底清除所有病灶，全身性的药物治疗成为主要的抗癌策略。然而，肿瘤的异质性和耐药性是治疗道路上的两大拦路虎。

MSI/MSS：免疫治疗的关键“通行证”

在结直肠癌的治疗中，一个非常重要的生物标志物是“微卫星不稳定”（Microsatellite Instability，简称MSI）状态。微卫星是基因组中重复的短DNA序列。正常情况下，细胞有一套“DNA错配修复”（Mismatch Repair，简称MMR）系统来纠正DNA复制过程中出现的错误。如果MMR系统功能缺陷（dMMR），这些错误就无法被修复，导致微卫星区域的长度发生变化，这就是MSI。

• MSI-H（高度微卫星不稳定）：意味着MMR系统功能严重缺陷。这类肿瘤细胞内积累了大量的基因突变，被免疫系统识别为“异己”的概率更高。因此，MSI-H的结直肠癌患者对免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）的反应通常非常好，疗效显著。
• MSS（微卫星稳定）：意味着MMR系统功能正常。这类肿瘤的突变负荷较低，免疫原性不强，对免疫检查点抑制剂的单药治疗反应率通常很低。

因此，检测MSI状态对于指导结直肠癌患者是否适合接受免疫治疗至关重要。

MSI-like：一个“似是而非”的新概念

除了传统的MSI-H和MSS分类，研究人员还在探索一些新的肿瘤特征。本次研究中提到的“MSI-like”就是其中之一。它不是通过传统的PCR或免疫组化（IHC）方法直接检测微卫星状态，而是通过一种基因表达特征（gene expression signature）来识别肿瘤。这种基因表达特征旨在捕捉那些虽然在传统检测中可能显示为MSS，但其基因表达模式却与MSI-H肿瘤有相似之处的肿瘤，即它们可能也存在DNA错配修复机制下游的一些后果。研究人员希望，通过这种更广泛的定义，能找出更多可能从免疫治疗中获益的患者。然而，这种“MSI-like”的分类是否真的能预测免疫治疗的疗效，正是这项研究想要解答的问题。

双剑合璧：阿替利珠单抗与贝伐珠单抗的作用机制

这项研究联合使用了两种不同机制的药物：免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物。

阿替利珠单抗：免疫检查点抑制剂，唤醒免疫系统

阿替利珠单抗（英文通用名：Atezolizumab，商品名：Tecentriq）是一种PD-L1抑制剂。在肿瘤微环境中，癌细胞常常会表达PD-L1蛋白，它能与T细胞上的PD-1受体结合，从而“关闭”T细胞的活性，使T细胞无法识别并攻击癌细胞。阿替利珠单抗的作用就是阻断PD-L1与PD-1的结合，解除T细胞的“刹车”，重新激活免疫系统，使其能够有效地识别和杀伤肿瘤细胞。

贝伐珠单抗：抗血管生成药物，饿死肿瘤

贝伐珠单抗（英文通用名：Bevacizumab，商品名：Avastin）是一种抗血管生成药物。肿瘤的生长和转移需要大量的营养和氧气，因此它们会诱导新生血管的形成。血管内皮生长因子（VEGF）是促进血管生成的主要因子。贝伐珠单抗通过特异性结合VEGF，抑制肿瘤血管的生成，从而切断肿瘤的血液供应，达到“饿死”肿瘤的目的。此外，贝伐珠单抗还可能通过改善肿瘤微环境，促进免疫细胞浸润，从而增强免疫治疗的效果。

为何选择联用？理论基础

将阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联用，是基于“免疫治疗与抗血管生成治疗协同增效”的理论。研究表明，抗血管生成药物不仅能直接抑制肿瘤生长，还能通过改善肿瘤微环境，降低免疫抑制，促进免疫细胞进入肿瘤内部，从而增强免疫检查点抑制剂的疗效。这种“1+1>2”的协同作用，是研究人员探索这种联合方案的重要原因。

最新临床研究揭秘：II期试验结果深度解读

这项多中心、单臂、开放标签的II期临床试验（NCT02982694）在欧洲七个国家（西班牙、意大利、荷兰和比利时）进行，旨在评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在化疗耐药的MSI-like转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。

研究设计与入组标准

入组患者：年龄在18岁及以上，经组织学确诊为不可切除的转移性结直肠癌，至少有一个可测量病灶（根据RECIST 1.1标准），且在转移性疾病阶段至少接受过一线化疗后出现疾病进展或复发。所有患者都必须具有MSI-like基因表达特征（通过Agendia微阵列分析从福尔马林固定、石蜡包埋的原发肿瘤组织中获得）。患者可以同时具有传统的MSS或MSI状态（通过PCR和IHC检测）。

治疗方案：每21天静脉注射1200 mg阿替利珠单抗加7.5 mg/kg贝伐珠单抗，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或患者撤回同意。

主要研究终点：由研究者评估的客观缓解率（Objective Response Rate，ORR），即肿瘤缩小达到一定程度的患者比例。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、至缓解时间（TTR）和缓解持续时间（DOR），以及安全性。

核心数据解读：疗效差异显著

客观缓解率（ORR）

在所有入组患者中，总体的ORR为38.6%（95% CI, 24.4%-54.5%）。然而，当研究人员根据传统的MSI状态进行细分时，结果显示出显著差异：

• MSI-real（传统检测为MSI）肿瘤患者：ORR高达65.2%（95% CI, 42.7%-83.6%）。这再次证实了MSI-H患者对免疫治疗的良好反应。
• MSS（微卫星稳定）肿瘤患者：ORR仅为9.5%（95% CI, 1.2%-30.4%）。与MSI-real组相比，差异非常显著（P = .001）。

这项研究的一个关键发现是，尽管所有患者都具有“MSI-like”基因表达特征，但这种特征并不能有效地预测免疫治疗的疗效。只有那些传统检测确认为MSI的患者才表现出高缓解率，而传统检测为MSS的患者，即使被归类为“MSI-like”，其缓解率仍然很低，与既往免疫检查点抑制剂单药治疗MSS肿瘤的疗效相似。

此外，研究还发现肝转移的存在与较低的缓解率相关。在没有肝转移的患者中，ORR为50.0%；而在有肝转移的患者中，ORR降至14.3%。在MSS肿瘤患者中，即使没有肝转移，ORR也仅为15.4%。这提示我们，肝转移可能是影响疗效的一个重要负面因素。

无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）

除了肿瘤是否缩小，患者的生存时间也是衡量治疗效果的关键指标。

• 无进展生存期（PFS）：指患者从治疗开始到疾病进展或死亡的时间。在所有患者中，中位PFS为6.4个月。但MSI-real患者的中位PFS显著更长，达到23.2个月（95% CI, 8.1-未达到），而MSS患者仅为4.0个月（95% CI, 2.0-8.1），两者之间存在显著统计学差异（P < .001）。
• 总生存期（OS）：指患者从治疗开始到任何原因死亡的时间。在所有患者中，中位OS为26.1个月。同样，MSI-real患者的OS也显著长于MSS患者（P < .001）。

这些数据进一步强调了传统MSI状态在预测阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗疗效中的决定性作用。MSI-real的患者不仅肿瘤缓解率高，而且生存期也得到了显著延长。

在缓解的患者中，MSI-real组的中位至缓解时间（TTR）为2.1个月，MSS组为9.8个月。缓解持续时间（DOR）在MSI-real组中位尚未达到，MSS组为5.9个月。尽管这些差异在统计学上不显著，但趋势上仍显示MSI-real患者的缓解更持久。

安全性考量：联用方案的副作用与管理

任何有效的治疗都可能伴随副作用。了解并管理这些副作用对于患者的治疗依从性和生活质量至关重要。

常见副作用

这项研究中，97.8%的患者经历了不良事件（AEs）。最常见的副作用包括：

• 疲劳（48.9%）
• 高血压（28.9%）
• 腹痛（24.4%）
• 腹泻（22.2%）

这些副作用大多是可控的，但仍需患者和家属密切关注，并及时与医生沟通。

严重不良事件（3级及以上）

48.9%的患者发生了3级或更高级别的严重不良事件。其中，11.1%的严重不良事件被认为与阿替利珠单抗相关，22.2%与贝伐珠单抗相关。

研究中报告了两例5级不良事件（导致死亡）：

• 一名MSI-real患者死于结肠出血，可能与贝伐珠单抗有关。贝伐珠单抗作为抗血管生成药物，确实有增加出血风险的可能。
• 一名MSS患者死于严重的急性呼吸窘迫，被认为与研究药物无关。

副作用的居家护理建议

• 疲劳：保证充足睡眠，进行适度锻炼（如散步），合理安排休息时间，避免过度劳累。
• 高血压：定期监测血压，遵医嘱服用降压药，保持低盐饮食，避免辛辣刺激食物。
• 腹痛/腹泻：饮食清淡，避免油腻、生冷食物，多补充水分和电解质，必要时可在医生指导下服用止泻药或止痛药。
• 出血风险：注意观察身体是否有异常出血迹象（如牙龈出血、鼻出血、便血等），避免剧烈运动和外伤，及时告知医生正在服用的其他药物，特别是抗凝药物。

请记住，任何不适都应及时告知您的主治医生，切勿自行处理。

MedFind视角：如何获取这些前沿疗法？

这项研究的结果再次强调了精准医疗的重要性。对于转移性结直肠癌患者而言，进行全面的生物标志物检测，特别是MSI状态检测，是选择治疗方案的关键一步。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的方案，对于MSI-real的患者来说，无疑是一个充满希望的选择。

目前，这些前沿的抗癌药物在全球各地的上市情况和可及性可能有所不同。对于国内患者而言，如果国内尚未上市或获取困难，海外购药成为一个重要的选择。MedFind作为一个由癌症患者家属发起的平台，深知患者和家属在抗癌路上的不易，致力于为患者朋友们提供最新的抗癌资讯和药物信息，并协助构建可靠的海外购药渠道。

如果您或您的家人正在与转移性结直肠癌抗争，并希望了解更多关于阿替利珠单抗、贝伐珠单抗或其他创新疗法的详细信息，或者在海外购药方面遇到困难，MedFind可以为您提供以下帮助：

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我们深知，每位患者的情况都是独特的，个体化治疗方案至关重要。在考虑任何治疗方案前，请务必咨询专业的肿瘤医生，进行全面的评估和基因检测。MedFind将始终与您同行，为您的抗癌之路提供坚实的支持。

结语：精准治疗，点亮生命之光

这项II期临床研究为我们提供了宝贵的洞察：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在化疗耐药的转移性结直肠癌患者中显示出一定的疗效，但其效果主要体现在传统检测为MSI-real的患者中。对于那些仅具有“MSI-like”基因表达特征但传统检测为MSS的患者，该联合方案的疗效并不理想。这提醒我们，在选择治疗方案时，传统的MSI状态检测仍然是不可或缺的。

精准医疗的时代已经到来，通过深入了解肿瘤的分子特征，我们可以为患者选择最合适的治疗方案，避免无效治疗带来的时间和经济浪费。MedFind希望通过分享这些前沿的医学研究，帮助广大患者和家属更好地理解疾病，做出明智的治疗决策。如果您对文中提及的药物或治疗方案有任何疑问，或需要了解海外购药渠道，欢迎随时访问MedFind平台，我们将竭诚为您服务，共同点亮生命的希望。