胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道内相对罕见的间叶源性肿瘤，其治疗方案的选择高度依赖于肿瘤的基因突变类型。对于绝大多数（约85%）由KIT或PDGFRA基因突变驱动的GIST患者而言，以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是标准的一线治疗。然而，本文聚焦的SDH缺陷型GIST（琥珀酸脱氢酶缺陷型胃肠道间质瘤）却属于罕见的“野生型”亚型，约占病例的5%至10%，这类肿瘤对伊马替尼的反应性极差，给临床治疗带来了巨大的挑战。通过深入了解SDH缺陷型GIST的分子机制、独特的临床特征以及手术、二线/三线靶向药物（如舒尼替尼、瑞戈非尼）的疗效数据，患者和家属可以更好地理解自身的病情，并为后续的治疗决策，包括海外用药选择和新药临床试验的参与，做好充分准备。
一、SDH缺陷型GIST：罕见亚型的独特挑战
胃肠道间质瘤起源于胃肠道的Cajal间质细胞，通常位于胃（60%–65%）和小肠（20%–35%）。根据驱动基因的不同，GISTs可分为突变型和野生型：
1. 常见的KIT/PDGFRA突变型GIST
大多数GISTs由KIT或PDGFRA基因突变驱动。这些突变导致受体酪氨酸激酶持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖。这类患者对伊马替尼等TKIs的反应性高，治疗效果显著。
2. 罕见的SDH缺陷型GIST（野生型GIST的重要组成）
约10%–15%的成人GISTs缺乏KIT或PDGFRA突变，被称为野生型GISTs。其中，SDH缺陷型GISTs是野生型GISTs的重要组成部分。SDH缺陷型GIST具有以下几个关键的临床特征：
- 发病人群：主要影响年轻人和女性。
- 病灶特点：典型表现为多灶性病变，主要位于胃部。
- 转移倾向：有侵犯淋巴结的倾向，淋巴结转移率较高。
- 生物学行为：病程通常较为惰性，但偶尔也会出现如胃肠道出血等具有临床意义的急性症状。
- 药物反应：对伊马替尼反应差且易耐药，治疗难度较大。
二、SDH缺陷型GIST的分子机制与诊断困境
1. SDH复合物与肿瘤发生机制
SDH（琥珀酸脱氢酶），又称线粒体复合物II，是一种位于线粒体内膜的关键酶，参与三羧酸循环（TCA循环）和氧化磷酸化。它由SDHA、SDHB、SDHC和SDHD四个亚基组成。SDH缺陷（通常由SDHx基因突变或SDHC启动子高甲基化引起）会导致琥珀酸在细胞内积累。琥珀酸的积累会抑制脯氨酸羟化酶（PHD），进而稳定缺氧诱导因子1（HIF1）。HIF1的稳定会上调血管内皮生长因子（VEGF）和胰岛素样生长因子1（IGF1）的表达，从而促进肿瘤的血管生成和增殖，最终导致肿瘤转移，尤其是淋巴结转移。
2. 诊断工具：SDHB免疫组化与NGS检测
由于任何SDH亚基（SDHA/B/C/D）表达缺失都会导致SDHB表达缺失，因此SDHB免疫组化是识别SDH缺陷型GISTs的重要诊断工具。然而，基因检测（NGS）在SDH缺陷型GIST的诊断中可能存在局限性。本文的病例就突出了这一挑战：患者术后病理证实为SDH缺陷型GIST，但下一代测序（NGS）基因检测却未发现SDHA、SDHB、SDHC、SDHD等SDH亚基的突变，以及KIT、PDGFRA等常见基因的突变。这提示我们，缺乏全面的基因突变分析可能导致某些缺失未被检测到，临床诊断需要结合免疫组化和基因检测结果进行全面评估。
3. 相关综合征：卡尼三联征与CSS
SDH缺陷型GISTs可为散发性或综合征性，例如卡尼三联征（Carney Triad）和卡尼-斯特拉塔基斯综合征（CSS）。卡尼三联征涉及GISTs、副神经节瘤和肺软骨瘤等多种病变。CSS则是一种常染色体显性综合征，涉及GISTs和嗜铬细胞瘤，与SDHB、SDHC、SDHD和SDHA基因突变相关。因此，全面的诊断评估对于确保准确诊断和指导临床管理至关重要。
三、SDH缺陷型GIST的治疗策略：手术与靶向药物
对于SDH缺陷型GIST的治疗，需要采取多学科管理策略，结合手术切除和药物治疗。
1. 治疗基石：根治性手术切除
对于原发肿瘤可切除的患者，完整的手术切除（R0切除，即无残留肿瘤）仍是主要的治疗方法。本病例中，患者因严重的胃肠道出血症状入院，及时进行了腹腔镜远端胃切除术，术后出血症状得到缓解，证明了手术干预的治疗效果。手术中的关键原则包括：
- R0切除：主要目标是实现无残留肿瘤切除，尽管镜下残留肿瘤（R1切除）对GISTs的复发风险或总生存期无显著影响，但R0仍是理想目标。
- 避免肿瘤破裂：手术中避免肿瘤破裂至关重要，因为这是复发和无病生存期缩短的重要风险因素。
- 淋巴结清扫：由于SDH缺陷型GISTs中淋巴结转移较为常见（本病例淋巴结阳性率为50%），因此对肿大的胃周淋巴结进行清扫是必要的，这一发现支持在此类病例中进行淋巴结切除的合理性。
2. 靶向药物治疗的困境与新希望
由于SDH缺陷型GIST缺乏TKIs的特异性结合位点，导致当前靶向治疗对这类患者的疗效有限。然而，对于无法完全切除的较大肿瘤或转移性疾病病例，术前新辅助治疗或术后辅助治疗仍是必要的。
（1）伊马替尼（Imatinib）：疗效有限
伊马替尼是KIT和PDGFRA突变型GIST的一线标准治疗药物。但对于SDH缺陷型GIST，其疗效不佳，主要表现为反应差和耐药。因此，一旦确诊为SDH缺陷型，临床上通常会考虑更合适的二线或三线药物。
（2）舒尼替尼（Sunitinib）：多靶点抑制的优势
舒尼替尼是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，它不仅抑制KIT和PDGFRA的ATP结合位点，还能阻断VEGFR（血管内皮生长因子受体）和PDGFRA受体。这种多靶点机制，尤其是对VEGFR的抑制，可能解释了其对SDH缺陷型GIST的疗效。中国的一项回顾性观察研究显示，4例伊马替尼进展的SDH缺陷型GIST患者在换用舒尼替尼后实现了疾病控制。
（3）瑞戈非尼（Regorafenib）：抗血管生成的新选择
瑞戈非尼是进展期GIST患者的三线治疗药物，也是一种多激酶抑制剂。它靶向血管生成（VEGFR1–3、TIE2）、基质生成（PDGFR-β、FGFR）和致癌激活（KIT、RET、RAF-1、BRAF及BRAFV600E）。欧洲一项II期临床试验报告，15例接受瑞戈非尼治疗的SDH缺陷型GIST患者在12周后的疾病控制率（DCR）高达86.7%。这一数据提示，抗血管生成药物可能比伊马替尼更有效地治疗SDH缺陷型GISTs。了解更多关于GIST的药物信息、治疗方案解读和临床研究资讯，可访问MedFind的药物信息平台。
（4）新兴治疗探索：替莫唑胺与罗加替尼
鉴于SDH缺陷型GIST常表现为启动子高甲基化，导致6-氧-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）转录沉默，这提示烷化剂如替莫唑胺可能有效。一项评估替莫唑胺治疗晚期SDH缺陷型GIST的II期研究取得了有前景的初步结果，部分患者实现了部分缓解或疾病控制。此外，新型小分子成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂rogaratinib（罗加替尼）也正在II期临床试验中研究其对SDH缺陷型GIST的疗效。针对罕见癌症的靶向药物，患者可以通过国际直邮服务获取海外已上市的创新药物。
四、真实病例深度解析：手术干预的价值
本病例是一名26岁男性患者，因黑便症状入院，诊断为多发胃肿瘤，最终病理证实为SDH缺陷型GIST。尽管NGS未检测到SDH亚基突变，但其多灶性病变、胃周淋巴结肿大等特征强烈提示SDH缺陷型GIST。该患者的治疗过程和结果为临床实践提供了宝贵的见解：
- 临床表现：患者以胃肠道出血（黑便）为主要症状，提示即使是病程惰性的SDH缺陷型GIST，也可能出现需要紧急处理的临床表现。
- 诊断确认：通过腹部CT、胃镜和超声内镜确认了胃体及胃窦部的多发圆形肿块，并最终通过术后病理和SDH缺陷型免疫组化确诊。
- 手术效果：患者接受了腹腔镜远端胃切除术，术后出血症状完全缓解，且术后6个月的系列随访未发现肿瘤复发迹象。这再次强调了在解剖学条件允许时，根治性手术切除的重要性。
- 淋巴结转移：术中对肿大的胃周淋巴结进行了清扫，病理结果显示淋巴结阳性率为50%（8个淋巴结中4个阳性），进一步支持了SDH缺陷型GIST易发生淋巴结转移的特点，并提示在手术中应考虑淋巴结切除。
▲图1 影像学检查
▲图2 消化内镜和内镜超声（EUS）影像
▲图3 胃窦肿瘤（圆圈）（内镜超声弹性成像）
▲图4 病理结果
▲图5 病理结果
五、总结与展望：优化SDH缺陷型GIST的治疗路径
SDH缺陷型胃肠道间质瘤（GIST）作为一种罕见且对标准靶向治疗反应不佳的亚型，其诊断和治疗面临独特的挑战。本病例再次揭示了其多灶性肿瘤发生和淋巴结转移的特征，这是其与KIT/PDGFRA突变型GIST的关键鉴别点。当前治疗的局限性使得采用新辅助靶向治疗、手术切除和辅助治疗方案的多学科管理成为必要。
- 诊断优化：临床上应高度重视SDHB免疫组化在诊断中的作用，并结合患者的年龄、病灶部位和多灶性特征进行综合判断。
- 治疗选择：对于可切除病变，根治性手术仍是首选。对于晚期或转移性疾病，应考虑舒尼替尼和瑞戈非尼等具有抗血管生成作用的TKIs，而非伊马替尼。
- 未来方向：针对SDH缺陷型GIST分子发病机制（如MGMT沉默、HIF1通路）的新型靶向治疗（如替莫唑胺、rogaratinib）正在积极探索中，符合条件的患者应考虑入组相关的临床试验。
在面对复杂的SDH缺陷型GIST治疗决策时，建议患者寻求专业的AI辅助问诊服务，以获得个性化的治疗方案解读，并了解最新的临床研究进展和海外药物获取渠道，为自己争取最佳的生存机会。
