对于正在与乳腺癌抗争的患者和家属而言，了解最新的治疗进展和机制研究至关重要。传统的癌症治疗侧重于直接杀伤肿瘤细胞或阻断信号通路，但近年来，免疫治疗和对身体内环境的调控，正成为新的研究焦点。一项于2025年12月15日发表在权威期刊《Neuron》上的重磅研究，揭示了癌症与人体生物节律之间一个令人震惊的联系：乳腺癌能够“劫持”人体的“激素时钟”，导致免疫功能下降。更重要的是，科学家们发现了一种通过重置这一时钟来激活抗肿瘤免疫力的新策略，为乳腺癌的治疗提供了全新的思路。
一、癌症与生物节律：被忽视的免疫调节通路
人体的生物节律，即昼夜节律（Circadian Rhythm），是生命活动的基本规律，它调控着睡眠、体温、代谢以及免疫系统的功能。在癌症患者中，这种节律常常被打乱，尤其体现在外周糖皮质激素（Glucocorticoids，主要指皮质醇）的昼夜节律紊乱上。
1. 糖皮质激素与免疫功能的关系
糖皮质激素，俗称“压力荷尔蒙”，由下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）调控释放。在健康人群中，皮质醇水平通常在清晨达到峰值，并在夜间降至最低。这种节律性的波动对于维持正常的免疫功能至关重要。
- 节律正常：皮质醇的周期性波动有助于免疫细胞的正常迁移和功能发挥，特别是自然杀伤细胞（NK细胞）和T细胞。
- 节律紊乱：研究发现，乳腺癌患者如果皮质醇节律变化不显著（即早晚水平差异小，节律“钝化”），往往伴随着NK细胞数量减少、活性受抑制，以及T细胞介导的免疫功能下降。这表明，癌症可能通过破坏正常的激素节律，为自己创造一个免疫抑制的环境。
2. HPA轴的核心调控者：PVN-CRH神经元
在HPA轴中，下丘脑室旁核（PVH）中表达促皮质激素释放激素（CRH）的神经元（简称PVN-CRH神经元）是启动下游糖皮质激素释放的关键“开关”。这项研究的核心，就是聚焦于这些神经元在乳腺癌进展中的作用。
二、乳腺癌如何“劫持”PVN-CRH神经元？
研究团队利用乳腺癌动物模型（EO771髓系乳腺癌细胞），深入探究了癌症对HPA轴的影响。
1. PVN-CRH神经元的过度激活
在移植了乳腺癌细胞的小鼠模型中，科学家们观察到 PVN-CRH 神经元出现了过度激活的现象。通过免疫荧光和光纤钙成像系统记录，这些神经元的激活数量和钙离子活性显著增强。这种过度激活并非导致皮质醇水平持续升高，而是引起了糖皮质激素昼夜节律的“钝化”或“减弱”。
具体表现为：
- 小鼠粪便中的糖皮质激素水平显著降低，尤其是在特定的授时因子时间（ZT12，相当于动物的活动期结束，皮质醇应处于较高水平）。
- 电生理实验进一步揭示，这种过度激活是由于PVN-CRH神经元上的抑制性突触输入减少所致，这意味着乳腺癌通过“去抑制”的方式，让这些神经元失去了正常的周期性控制。
2. 癌症对上游脑区的干扰
PVN-CRH神经元的活动受到多个上游脑区的输入调控，其中背内侧下丘脑（DMH）是主要输入来源。研究发现，在乳腺癌模型小鼠中，DMH中被激活的神经元数量显著减少，这可能是导致PVN-CRH神经元失去正常抑制性输入，从而过度激活并引起节律紊乱的原因之一。
三、重置“激素时钟”：精准激活的抗肿瘤作用
既然乳腺癌是通过破坏节律来逃避免疫，那么重建正常的节律是否能抗击肿瘤呢？研究人员通过化学遗传学方法，在乳腺癌模型小鼠身上进行了“重置”实验，即在特定的时间点人为地激活PVN-CRH神经元，模拟HPA轴的阶段性激活。
1. 关键的时间窗口：ZT 10.5
实验结果显示，激活神经元的时间点至关重要：
- 在ZT 1时间点（相当于清醒期开始）激活神经元，虽然可以导致后续糖皮质激素水平升高，但对肿瘤生长没有显著影响。
- 然而，在ZT 10.5时间点激活神经元，则在ZT 12时间点引起糖皮质激素水平上升，并显著降低了肿瘤重量，发挥了明显的抗肿瘤作用。
这一发现强调了“时间”在癌症治疗中的重要性，即只有在与内源性节律“同相”的时间窗口进行干预，才能达到最佳的治疗效果。这为未来基于生物节律的癌症治疗（Chronotherapy）提供了强有力的证据。
图1、乳腺癌动物模型PVN-CRH神经元过度激活，引起糖皮质激素节律紊乱
2. 机制解析：与下游激素释放无关
一个令人意外的发现是，PVN-CRH神经元对肿瘤生长的影响，似乎与下游的糖皮质激素释放无关。研究人员在ZT 10.5时间点直接注射皮质酮（一种糖皮质激素），反而增加了肿瘤重量，并抑制了免疫细胞浸润。这提示我们，PVN-CRH神经元在特定时间点的激活，可能通过一种独立于皮质醇的神经通路，直接调控免疫功能。
四、抗肿瘤的核心机制：促进CD8+ T细胞浸润
那么，重置“激素时钟”是如何发挥抗肿瘤作用的呢？研究聚焦于免疫系统的核心——T细胞。
1. CD8+ T细胞：抗癌免疫的主力军
CD8+ T细胞，也被称为细胞毒性T淋巴细胞（CTL），是人体免疫系统中负责直接杀伤癌细胞的主力军。它们必须成功浸润到肿瘤内部（肿瘤微环境）才能发挥作用。
研究发现，在ZT 10.5时间点激活乳腺癌模型小鼠的PVN-CRH神经元后，能够显著促进CD8+ T细胞向肿瘤内部浸润。而如果在ZT 1时间点激活神经元，则没有这种效果。
图2、同相激活PVN-CRH神经元，重构糖皮质激素昼夜节律发挥抗肿瘤作用
2. 耗竭实验证实T细胞的关键作用
为了确认CD8+ T细胞是抗肿瘤作用的关键介质，研究人员进行了耗竭实验。结果显示，如果提前耗竭小鼠体内的CD8+ T细胞，那么ZT 10.5时间点激活PVN-CRH神经元所带来的抗肿瘤效果就会完全消失。这有力地证明了：通过重置“激素时钟”激活PVN-CRH神经元，是通过促进CD8+ T细胞浸润来发挥抗肿瘤作用的。
相反，直接注射皮质酮（糖皮质激素）会抑制CD8+ T细胞的浸润，进一步强调了癌症患者中糖皮质激素节律紊乱对免疫系统的负面影响。
图3、同相激活PVN-CRH神经元通过促进CD8阳性T细胞浸润发挥抗肿瘤作用
五、临床意义与乳腺癌治疗的未来方向
这项研究虽然基于动物模型，但其揭示的机制具有重大的临床转化潜力，特别是对于乳腺癌的免疫治疗。
1. 昼夜节律与免疫治疗的协同作用
免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）是近年来癌症治疗的重大突破，但其疗效在乳腺癌，尤其是激素受体阳性乳腺癌中，往往不如在黑色素瘤或肺癌中显著。一个重要的原因就是肿瘤微环境中的免疫抑制状态。
这项研究提示我们，通过调控HPA轴和PVN-CRH神经元来重置患者的“激素时钟”，可能成为增强免疫检查点抑制剂疗效的有效辅助手段。如果能够通过药物或非药物干预（如光照疗法、作息调整）来恢复正常的昼夜节律，或许能显著改善肿瘤微环境，促进T细胞浸润，从而提高免疫治疗的响应率。
2. 靶向神经内分泌系统的治疗新策略
传统的癌症治疗很少关注神经内分泌系统。这项研究首次明确了下丘脑神经元在癌症免疫逃逸中的关键作用，为开发靶向PVN-CRH神经元或其上游调控通路的药物提供了理论基础。未来的研究可能集中于寻找能够精准、定时激活这些神经元的药物，或者开发能够恢复DMH对PVN-CRH神经元正常抑制作用的疗法。
3. 个体化治疗与用药时间优化
研究强调了“时间点”的重要性。这预示着未来的癌症治疗可能需要更加个体化，结合患者自身的生物节律进行优化。例如，通过监测患者的皮质醇节律，确定最佳的用药时间窗口，以最大化药物的抗肿瘤效果并最小化副作用。这种基于时间学的治疗方法（Chronotherapy）有望在乳腺癌治疗中发挥更大的作用。
六、患者如何关注和利用前沿研究？
对于乳腺癌患者及其家属来说，了解这些前沿的机制研究，有助于更好地与医生沟通，并关注最新的临床试验方向。
1. 关注自身生物节律
虽然目前还没有直接的药物干预方案，但患者可以关注自身的睡眠质量和作息规律。保持稳定的作息、适度的光照暴露（尤其是在白天）和避免夜间过度光刺激，都有助于维持正常的昼夜节律，这可能对免疫功能产生积极影响。
2. 咨询前沿治疗方案
如果患者正在考虑免疫治疗或面临耐药问题，可以主动向肿瘤科医生咨询是否有结合生物节律调控的临床试验或治疗策略。了解这些前沿的机制研究，有助于患者在面对复杂的治疗选择时，做出更明智的决策。
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3. 了解海外药物获取渠道
许多前沿的治疗方案和药物，尤其是在临床试验阶段或刚获批的新药，可能尚未在中国大陆上市。对于需要获取海外创新药物的患者，了解合规的国际直邮和代购渠道，是确保治疗连续性的重要保障。
总结
这项发表在《Neuron》上的研究，为我们理解乳腺癌与神经内分泌系统之间的复杂互动提供了深刻的见解。它明确指出，乳腺癌通过去抑制作用过度激活PVN-CRH神经元，引起糖皮质激素昼夜节律紊乱，从而削弱免疫功能。关键在于，在特定的时间点（同相）激活这些神经元，能够有效促进CD8+ T细胞向肿瘤内浸润，发挥强大的抗肿瘤作用。这一发现不仅为乳腺癌的免疫治疗开辟了新的靶点——神经内分泌系统，也预示着未来癌症治疗将更加注重生物节律的精准调控，实现时间与疗效的完美结合。
