透明细胞肾细胞癌（ccRCC）一线治疗新探索：Ciforadenant三药联合方案研究解读
对于晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者而言，免疫检查点抑制剂联合治疗已成为一线治疗的标准方案。其中，以**伊匹木单抗**（Ipilimumab）联合**纳武利尤单抗**（Nivolumab）为代表的双免疫疗法，凭借其持久的缓解和生存获益，奠定了重要的基石地位。然而，医学界仍在不断探索如何进一步优化和提升免疫治疗的疗效。
近期，一项由肾癌研究联盟（Kidney Cancer Research Consortium）主导的1b/2期临床研究（NCT05501054）公布了中期数据，评估了在标准Ipilimumab/Nivolumab双免方案中，增加腺苷A2a受体拮抗剂**Ciforadenant**的三药联合疗法作为ccRCC一线治疗的安全性与有效性。该研究结果在2025年ESMO大会上发布，核心结论是：三药联合方案虽然具有可接受的安全性，但并未能显著提高患者的客观缓解率（ORR）或深度缓解率，提示了在免疫治疗中靶向腺苷通路仍面临挑战。
对于正在寻找肾细胞癌最新治疗方案和药物获取渠道的患者和家属，了解这类前沿临床研究的详细数据至关重要。如果您对**纳武利尤单抗**、**伊匹木单抗**等免疫药物的海外用药选择、价格或国际直邮服务感兴趣，可以查阅相关信息。
研究设计与Ciforadenant的作用机制
为什么选择靶向腺苷A2a受体？
在肿瘤微环境（TME）中，腺苷通路被认为是导致免疫抑制的关键因素之一。肿瘤细胞和免疫细胞会释放大量ATP，这些ATP经过酶的作用最终转化为腺苷。腺苷随后与免疫细胞表面的A2a受体结合，激活信号通路，导致T细胞功能受损、抑制自然杀伤（NK）细胞活性，从而形成一道强大的“免疫屏障”，使免疫检查点抑制剂（如PD-1/CTLA-4抑制剂）的疗效大打折扣。
**Ciforadenant**是一种腺苷A2a受体拮抗剂，其理论作用是通过阻断腺苷与A2a受体的结合，解除T细胞的抑制状态，恢复其抗肿瘤活性。研究人员希望通过将Ciforadenant加入到Ipilimumab（CTLA-4抑制剂）和Nivolumab（PD-1抑制剂）的联合方案中，实现更全面的免疫激活，从而提高晚期ccRCC患者的疗效。
临床试验（NCT05501054）方案概述
该试验纳入了既往未接受过系统性治疗的成人ccRCC患者，要求ECOG体力状态评分为0或1，并具有可测量病灶。研究分为1b期（安全性导入）和2期。所有患者均接受：
- 静脉注射**伊匹木单抗**：1 mg/kg，每3周一次。
- 静脉注射**纳武利尤单抗**：3 mg/kg，每3周一次。
- 口服**Ciforadenant**：100 mg，每日两次。
研究的主要终点在1b期是安全性、耐受性和抗肿瘤活性；在2期则是肿瘤负荷减少至少50%的深度缓解率。次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率。
核心疗效数据：三药联合方案未能显著提升疗效
截至数据截止时，共有50名患者接受了三药联合治疗，中位随访时间为9.4个月。研究结果显示，尽管三药方案实现了较高的缓解率，但并未达到研究者预期的“显著提升”深度缓解率的目标。
客观缓解与生存数据
- 客观缓解率（ORR）：46.0%（包括部分缓解PR 42.0%，完全缓解CR 4.0%）。
- 疾病稳定（SD）：32.0%。
- 疾病进展（PD）：16.0%。
- 中位缓解持续时间（DOR）：8.51个月（95% CI, 2.66-未达到）。
- 中位无进展生存期（PFS）：11.04个月（95% CI, 7.1-13.8）。
- 深度缓解率（肿瘤负荷减少≥50%）：仅有34.0%的患者达到了深度缓解。
研究者指出，在单臂研究的这项中期分析中，三药联合方案的深度缓解率/总缓解率并未因加入Ciforadenant而得到显著改善。这一结果与既往Ipilimumab/Nivolumab双免方案在CheckMate 214研究中观察到的数据（中高危患者ORR约42%，中位PFS约12.3个月）相比，疗效数据相当，未能显示出明显的优越性。
对于肾细胞癌患者来说，PFS（无进展生存期）是一个重要的疗效指标，它代表了患者在接受治疗后，疾病没有恶化或死亡的时间长度。中位PFS达到11.04个月，虽然在数值上与标准双免方案接近，但未能证明新方案的增益效果，这使得研究者对腺苷通路阻断在ccRCC中的作用产生了疑问。
安全性与耐受性分析
尽管疗效提升有限，但三药联合方案在安全性方面表现出可控性，证明了其临床应用的可行性。
不良事件概况
总体而言，任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为96%，3级或以上TRAEs发生率为68%。
- 最常见的任何级别TRAEs（发生率≥28%）：疲乏（44%）、皮疹（44%）、贫血（28%）、低钠血症（32%）。
- 最常见的3级或以上TRAEs：天冬氨酸转氨酶升高（8%）、低钠血症（6%）、肌钙蛋白T水平升高（6%）。
因毒性导致的治疗中断发生在5名患者中，且未发生治疗相关的死亡事件。这表明，在标准Ipilimumab/Nivolumab方案的基础上增加口服Ciforadenant，并未显著增加不可控的毒性负担。
肾细胞癌一线治疗的基石：Ipilimumab联合Nivolumab
在Ciforadenant联合方案未能带来突破性疗效的背景下，**伊匹木单抗**和**纳武利尤单抗**组成的双免疫联合方案（Ipi/Nivo）作为晚期ccRCC一线治疗的地位依然稳固，尤其适用于国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）风险评分为中危或高危的患者。
Ipi/Nivo方案的成功主要基于CheckMate 214研究，该研究证明了其相比标准TKI（舒尼替尼）在总生存期（OS）上的显著优势，尤其是在中高危患者中，Ipi/Nivo能够带来更持久的缓解，甚至有更高的完全缓解（CR）率。
目前，ccRCC的一线治疗选择多样，主要包括：
- 双免疫联合：Ipilimumab + Nivolumab（适用于中高危）。
- 免疫联合TKI：如Pembrolizumab + Lenvatinib、Pembrolizumab + Axitinib、Nivolumab + Cabozantinib等（适用于所有风险组）。
- TKI单药：如Pazopanib、Sunitinib（主要适用于低危或不适合免疫治疗的患者）。
对于需要获取这些前沿药物的患者，了解海外药物的供应情况和AI辅助问诊服务，能够帮助患者更好地制定治疗策略。
关于纳武利尤单抗（Nivolumab）和伊匹木单抗（Ipilimumab）的获取
作为全球广泛使用的免疫检查点抑制剂，**纳武利尤单抗**（Nivolumab，商品名：Opdivo）和**伊匹木单抗**（Ipilimumab，商品名：Yervoy）在许多国家和地区已经获批用于肾细胞癌的治疗。然而，由于药物价格、医保覆盖范围或特定剂型供应的差异，部分患者可能需要寻求海外购药或国际直邮的途径。
例如，**纳武利尤单抗**（Nivolumab）作为PD-1抑制剂的代表，是多种癌症治疗方案的核心。如果您正在考虑使用该药物，或需要了解其最新的临床应用和价格信息，可以参考专业的药物信息与购买渠道。
对于肾细胞癌患者及其家属来说，获取高质量、可信赖的药物信息和合理的用药指导至关重要。在选择治疗方案时，应结合自身的IMDC风险评分、病理特征以及经济承受能力，与主治医生充分沟通。
结论与未来展望
这项针对Ciforadenant联合Ipilimumab/Nivolumab的三药方案研究，虽然在安全性上得到了验证，但其未能显著提升ccRCC一线治疗的疗效，这提示我们，简单地将免疫检查点抑制剂与腺苷A2a受体拮抗剂结合，可能不足以克服肿瘤微环境中复杂的免疫抑制机制。
研究者总结道：“全面的相关性分析突显了腺苷生物学的复杂性，并为生物标志物指导的试验提供了支持。关键问题仍有待解决，需要更长时间的随访来确定腺苷信号阻断是否能影响缓解的持久性。”
未来的研究方向可能需要更精确地识别那些能够从腺苷通路阻断中获益的患者亚群，或者探索与其他靶点（如TKI）或新型免疫疗法的联合策略，以期在标准双免方案的基础上实现真正的突破。对于晚期肾细胞癌患者，目前应继续以已证实具有长期生存获益的标准联合免疫疗法作为首选方案。
