对于早期激素受体阳性（HR+）、HER2阴性（HER2-）乳腺癌患者而言，术后辅助治疗的目标是彻底清除微小残留病灶，从而降低复发风险并提高治愈率。然而，尽管现有内分泌疗法已取得显著进展，仍有部分患者面临疾病复发或治疗不耐受的挑战。在这一背景下，新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）giredestrant的出现，为这些患者带来了新的希望。近期在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布的III期lidERA试验结果显示，giredestrant作为辅助治疗，在早期HR+ HER2-乳腺癌患者中，相比标准内分泌疗法显著改善了无浸润性疾病生存期（iDFS）。本文将深入解读这项研究的详细数据、giredestrant的作用机制、临床意义及其在未来乳腺癌治疗中的潜力，旨在为患者和家属提供全面、易懂的药物信息和治疗选择参考。
早期HR+ HER2-乳腺癌：治疗现状与未满足的需求
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其中激素受体阳性（HR+）亚型约占所有乳腺癌病例的70%。这类乳腺癌的生长依赖于雌激素，因此内分泌治疗是其核心治疗策略。HER2阴性（HER2-）则意味着肿瘤细胞不表达或低表达HER2蛋白，不适合HER2靶向治疗。
当前标准辅助内分泌疗法
对于早期HR+ HER2-乳腺癌患者，在手术切除肿瘤后，通常会接受长达数年（5-10年）的辅助内分泌治疗，以降低疾病复发风险。目前常用的标准内分泌药物包括：
- 他莫昔芬：适用于绝经前和绝经后女性，通过竞争性结合雌激素受体来阻断雌激素的作用。
- 芳香化酶抑制剂（AI）：包括来曲唑、阿那曲唑和依西美坦，主要用于绝经后女性，通过抑制芳香化酶活性，减少雌激素的生成。
这些药物在临床上已应用超过25年，并显著改善了患者的预后。然而，尽管取得了这些成就，仍有高达三分之一的患者在接受辅助内分泌治疗期间或之后经历疾病复发。此外，部分患者因药物副作用（如潮热、关节痛、骨质疏松等）而难以坚持完成全程治疗，导致依从性下降，影响治疗效果。因此，开发更有效、更耐受的新型辅助内分泌疗法，是当前乳腺癌治疗领域亟待解决的问题。
Giredestrant：口服SERD的作用机制与优势
Giredestrant是一种新型的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）。要理解其作用机制，首先需要了解雌激素受体（ER）在HR+乳腺癌中的关键作用。
SERD的工作原理
雌激素通过与乳腺癌细胞内的雌激素受体结合，激活信号通路，促进癌细胞的增殖和生存。传统的内分泌疗法，如他莫昔芬，通过阻断雌激素与受体的结合来发挥作用。芳香化酶抑制剂则通过减少雌激素的生成来“饿死”癌细胞。
SERD的作用机制更为直接和彻底：
- 高亲和力结合：SERD药物以高亲和力与雌激素受体结合。
- 诱导受体降解：结合后，SERD会改变雌激素受体的构象，使其变得不稳定，从而被细胞内的蛋白酶体系统识别并降解。
- 全面抑制信号：通过降解雌激素受体，SERD能够有效降低细胞内雌激素受体的数量和活性，从而更彻底地阻断雌激素信号通路，抑制癌细胞生长。
与传统的ER拮抗剂不同，SERD不仅阻断ER功能，更直接导致ER降解，理论上能提供更强的抗肿瘤活性。目前，唯一的注射用SERD氟维司群已在临床上广泛应用。而口服SERD的开发，旨在提供与注射剂相似的疗效，同时提高患者用药的便利性和依从性，有望成为内分泌治疗的新选择。
lidERA III期临床试验：设计与方法
lidERA是一项全球性、随机、开放标签、多中心III期临床试验，旨在评估giredestrant与当前标准辅助内分泌疗法相比，在早期HR+ HER2-乳腺癌患者中的安全性与有效性。
研究人群
该研究共纳入了4,170名I至III期HR+ HER2-乳腺癌患者。所有患者均已完成手术，并根据需要完成了辅助或新辅助化疗。患者的中位年龄为54岁，其中59%为绝经后女性。
治疗方案
研究人员将患者按1:1的比例随机分配至两个治疗组：
- giredestrant组：每日口服30 mg giredestrant。
- 标准治疗组：根据医生判断，选择以下四种标准内分泌疗法之一：他莫昔芬、来曲唑、阿那曲唑或依西美坦。
患者每日接受治疗，每28天为一个周期，直至治疗满5年或出现不可接受的毒性反应。
主要与次要研究终点
- 主要终点：无浸润性疾病生存期（iDFS）。iDFS是指从随机分组开始到首次出现任何浸润性乳腺癌复发（局部、区域或远处）、第二原发浸润性癌症或任何原因死亡的时间。它是评估早期乳腺癌辅助治疗效果的关键指标。
- 次要终点：总生存期（OS）和无远处复发生存期（DRFI）。DRFI是指从随机分组开始到首次出现远处转移或任何原因死亡的时间，反映了药物预防远处转移的能力。
关键研究结果：显著改善无浸润性疾病生存期
lidERA试验在预设的中期分析中达到了其主要终点，结果令人鼓舞。
iDFS与DRFI的显著改善
在中位随访32.3个月后，接受giredestrant治疗的患者，其无浸润性疾病生存期显著优于接受标准内分泌疗法的患者。具体数据显示，giredestrant组患者在随访期间发生浸润性疾病进展的可能性降低了30%。
次要终点无远处复发生存期（DRFI）也同样达到。与标准治疗组相比，giredestrant组患者发生远处复发的可能性降低了31%。这意味着giredestrant不仅能有效控制局部复发，还能显著降低肿瘤向身体其他部位扩散的风险，这对于提高患者的长期生存质量至关重要。
总生存期趋势
尽管由于随访时间有限，总生存期（OS）数据尚不成熟，但初步数据显示，giredestrant组在OS方面呈现出积极的优势趋势。研究者指出，两组生存曲线的早期分离尤其引人注目，预示着giredestrant可能带来更长的总生存获益。
临床意义
研究者Aditya Bardia博士强调：“giredestrant对目前已成熟的标准内分泌药物（芳香化酶抑制剂和他莫昔芬）展现出具有临床意义的优越性。”这一结果表明，giredestrant有望成为早期HR+ HER2-乳腺癌患者辅助内分泌治疗的新标准，为那些可能从现有疗法中获益有限的患者提供更有效的治疗选择。
安全性与耐受性分析
除了疗效，药物的安全性与耐受性也是患者和医生关注的重点。lidERA试验详细评估了giredestrant的安全性特征。
常见不良事件
在giredestrant组和标准治疗组中，最常见的治疗相关不良事件（TEAE）包括关节痛、潮热和头痛。这些不良事件大多为低级别且不严重，两组间的发生频率相似。
3级和4级治疗相关不良事件包括高血压和关节痛，发生率较低。
因治疗相关不良事件导致的死亡人数在giredestrant组为6例，标准治疗组为16例。值得注意的是，giredestrant组未发生治疗相关死亡，而标准治疗组有1例。
心动过缓：SERD的已知类效应
心动过缓（心率过慢）是口服SERD类药物的已知类效应。在lidERA试验中，giredestrant组的心动过缓发生率为11.3%，高于标准治疗组的3.2%。然而，大多数心动过缓病例为1级，无症状且不严重，无需中断或停止治疗。少数2级不良事件（发生率<1%）常与合并症或同时使用的降压药有关，且均已解决。
总体而言，因治疗相关不良事件导致的治疗中断率在giredestrant组为5.3%，低于标准内分泌治疗组的8.2%。这表明giredestrant的整体耐受性良好，甚至可能优于部分标准疗法。
Giredestrant的临床意义与未来展望
lidERA试验的结果为早期HR+ HER2-乳腺癌的辅助治疗带来了革命性的突破。Aditya Bardia博士总结道：“lidERA的结果证明了giredestrant优于他莫昔芬和芳香化酶抑制剂的临床优势，使其有望成为早期HR+ HER2-乳腺癌患者内分泌治疗的新标准。”
新治疗范式的建立
这项研究的成功，不仅为患者提供了更有效的治疗选择，也可能改变未来早期乳腺癌辅助内分泌治疗的临床实践指南。口服SERD的便利性，结合其优越的疗效和可接受的安全性，有望提高患者的治疗依从性，从而带来更好的长期预后。
研究局限性与未来方向
尽管结果令人鼓舞，研究仍存在一定的局限性，包括随访时间有限以及总生存期数据尚不成熟。未来需要更长时间的随访，以全面评估giredestrant对总生存期的最终影响。此外，进一步的研究可以探索giredestrant在不同亚组患者中的疗效差异，以及与其他靶向药物（如CDK4/6抑制剂）联合使用的潜力。
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免责声明：本文旨在提供医学信息，不构成医疗建议。所有治疗决策应在专业医生指导下进行。
Aditya Bardia, MD, MPH
