套细胞淋巴瘤（MCL）是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤，其治疗极具挑战性，尤其对于高危初治患者而言，寻找更有效、更持久的治疗方案一直是临床研究的重点。传统的化疗方案往往难以达到理想的长期缓解效果，因此，创新疗法的出现为这些患者带来了新的希望。近期，一项名为Window-3的I期临床试验（NCT05495464）公布了令人振奋的数据，该研究探索了阿卡替尼（Acalabrutinib，商品名：Calquence）联合利妥昔单抗（Rituximab，商品名：Rituxan），随后桥接Brexucabtagene autoleucel（Brexu-cel，商品名：Tecartus）的序贯治疗方案，在高危初治套细胞淋巴瘤患者中展现出卓越的疗效和可管理的安全性。
深入解析Window-3临床试验：创新组合疗法如何重塑MCL治疗格局
Window-3试验旨在评估这种创新组合疗法作为高危套细胞淋巴瘤一线治疗的潜力。研究设计巧妙地结合了两种不同作用机制的药物：首先是BTK抑制剂阿卡替尼与抗CD20单抗利妥昔单抗的联合，旨在快速控制疾病并为后续的CAR T细胞治疗创造有利条件；随后引入了靶向CD19的CAR T细胞疗法Brexu-cel，以期实现更深层次、更持久的缓解。研究人员指出，临床前研究已证实BTK抑制剂与抗CD19 CAR T细胞疗法之间存在协同效应，能够促进CAR T细胞的扩增、增强其效应功能和植入，同时减少髓源性抑制细胞、调节性B细胞和调节性T细胞等免疫抑制细胞群，从而为CAR T细胞的有效发挥创造了良好的微环境。
卓越的疗效数据：ORR、CR、PFS与OS的突破性表现
该研究的初步结果令人鼓舞。在20名可评估的初治高危套细胞淋巴瘤患者中，接受阿卡替尼联合利妥昔单抗治疗后，总缓解率（ORR）高达95%，且全部为部分缓解（PR）。唯一的非缓解患者表现为疾病稳定（SD）。患者接受阿卡替尼联合利妥昔单抗的中位周期数为1个（范围1-2）。
更令人惊喜的是，在接受Brexu-cel治疗并辅以阿卡替尼维持治疗后，患者在第30天的ORR进一步提升至100%，其中95%的患者实现了完全缓解（CR）。这意味着绝大多数患者在接受CAR T细胞治疗后，疾病得到了彻底的清除。在可评估的患者中，缓解持续时间已超过12个月，显示出良好的持久性。
在长期随访数据方面，中位随访时间为17个月，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均尚未达到。在2年的时间点，PFS率高达89%，OS率更是达到了100%。仅有2名患者分别在6个月和12个月时出现疾病进展。这些数据充分证明了该组合疗法在延长患者生存期方面的巨大潜力。
微小残留病（MRD）评估：深度缓解的关键指标
微小残留病（MRD）是评估淋巴瘤治疗深度缓解的重要指标。Window-3试验的探索性终点之一便是MRD评估。结果显示，在10-6的敏感度下，患者的MRD阴性率持续升高：第0天为25%，第15天升至84%，第30天为89%，在3个月和6个月时达到95%，9个月时为94%，而在12个月、15个月、18个月、21个月和24个月时均达到了100%的MRD阴性率。持续的MRD阴性预示着更低的复发风险和更长的缓解持续时间，为高危MCL患者带来了长期生存的希望。
安全性考量：有效管理不良反应是关键
任何有效的治疗方案都必须兼顾安全性。在阿卡替尼联合利妥昔单抗治疗阶段，仅有1名患者出现3级不良事件（AE），表现为皮疹，未报告4级或更高级别的AE。
然而，Brexu-cel作为CAR T细胞疗法，其安全性特征与传统药物有所不同。所有患者均经历了细胞因子释放综合征（CRS），其中5%的患者为3级CRS，10%的患者为4级CRS。CRS的中位发作时间为3天（范围0-7天）。此外，75%的患者报告了任何级别的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），其中30%为3级ICANS，15%为4级ICANS。ICANS的中位发作时间为6天（范围2-15天），所有ICANS均在中位3天（范围1-37天）内得到缓解。值得注意的是，40%的患者因CRS或ICANS需要重症监护，中位持续时间为3天（范围2-25天）。
其他3/4级血液学不良事件包括中性粒细胞减少症（60%）、血小板减少症（20%）和感染（20%）。研究期间未报告5级不良事件。尽管CAR T细胞疗法的不良反应较为常见且可能严重，但这些数据表明，通过规范的监测和管理，这些不良反应是可控的。
患者入组标准与研究设计：精准筛选高危MCL患者
Window-3是一项在MD安德森癌症中心进行的单中心研究，入组患者年龄需至少18岁，且符合接受阿卡替尼、利妥昔单抗和CAR T细胞疗法的条件。患者的ECOG体能状态评分为0或1，并经心脏科评估适合接受阿卡替尼和CAR T细胞治疗。研究不允许既往接受过MCL治疗的患者入组，对阿卡替尼/利妥昔单抗原发性难治的患者也被排除在外。
入组患者首先接受阿卡替尼100 mg每日两次联合利妥昔单抗375 mg/m2每月一次的治疗，直至达到部分缓解或疾病稳定，或最多9个周期。如果患者在阿卡替尼/利妥昔单抗治疗后达到完全缓解或疾病进展，则不接受CAR T细胞治疗。在达到部分缓解或疾病稳定后1周内，患者进行白细胞分离以制备Brexu-cel。随后，患者在Brexu-cel输注前5至3天接受氟达拉滨和环磷酰胺的淋巴清除化疗。Brexu-cel输注后30天，患者可接受阿卡替尼维持治疗24个月，研究中也包含了一个无维持治疗的队列。
研究的主要终点是安全性，次要终点包括ORR、CR率、PFS和OS。MRD评估作为探索性终点。
入组的20名患者中位年龄为62岁（范围44-73岁），85%为男性。大多数患者存在骨髓受累（95%）、胃肠道受累（95%）、血清乳酸脱氢酶高于正常上限（55%）、TP53基因异常（50%）和SOX-11阳性疾病（90%）。根据MCL国际预后指数分类，5%的患者为低危MCL，30%为中危疾病，65%为高危MCL。此外，25%的患者Ki-67表达低于30%，60%的患者表达低于50%。这些患者特征进一步凸显了该方案在高危MCL人群中的重要意义。
研究的局限性与未来展望：持续探索，造福患者
尽管Window-3试验取得了令人鼓舞的结果，但研究的主要作者Preetesh Jain博士也指出，该研究的样本量有限，且缺乏对照组，这限制了对阿卡替尼对CAR T细胞活性和毒性影响的明确归因。然而，研究团队正在进行更长时间的随访和全面的转化分析，以评估治疗的持久性以及阿卡替尼维持治疗对长期安全性和有效性的影响。
这项研究为高危套细胞淋巴瘤的治疗开辟了新的道路，其卓越的疗效数据和可管理的安全性，预示着这种组合疗法有望成为未来MCL一线治疗的重要选择。随着更多临床数据的积累和研究的深入，我们有理由相信，MCL患者的治疗前景将更加光明。
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