在与癌症的漫长斗争中，慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者面临着独特的挑战，尤其是在疾病复发或对既往治疗难治时。然而，随着医学的不断进步，创新药物为这些患者带来了新的希望。其中，第二代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂泽布替尼（Zanubrutinib），商品名为Brukinsa，以其卓越的疗效和可控的安全性，在复发/难治性CLL/SLL的治疗中占据了重要地位。近期，来自BGB-3111-LTE1研究（作为ALPINE III期研究的长期扩展部分）的最新数据，进一步证实了泽布替尼在这些患者中提供持久且显著的无进展生存（PFS）获益，为患者带来了长达近五年的稳定控制。
泽布替尼的长期疗效：五年无进展生存期的突破
这项备受关注的长期扩展研究，中位随访时间长达54.2个月（约4.5年），最长随访时间甚至达到了73.5个月（超过6年）。数据显示，接受泽布替尼治疗的患者（n=327）中位PFS达到了52.5个月（95% CI，49.7-65.8）。这意味着，在接受泽布替尼治疗的患者中，有一半以上的人在超过四年半的时间里，疾病没有出现进展。更令人鼓舞的是，在调整了COVID-19相关死亡因素后，中位PFS进一步延长至60.3个月（95% CI，49.9-未达到），接近五年。
从更长期的视角来看，泽布替尼的60个月PFS率（即五年无进展生存率）为47.3%（95% CI，41.5%-52.9%）。若同样调整COVID-19影响，这一比例可提升至50.4%（95% CI，44.4%-56.1%）。这些数据强有力地证明了泽布替尼在复发/难治性CLL/SLL患者中提供持久且深远的疾病控制能力，为患者带来了实实在在的长期生存希望。
Alfred Health淋巴瘤服务负责人、莫纳什大学血液学教授Constantine Tam博士在数据发布时指出：“长达6年的随访结果显示，泽布替尼在复发/难治性CLL患者中持续展现出持久的疗效，无进展生存期稳定在约五年。大多数从ALPINE研究泽布替尼组交叉至长期扩展研究的患者，仍继续接受泽布替尼治疗。”这进一步强调了该药物的长期稳定性和患者依从性。
完全缓解率的提升与del(17p)突变患者的获益
除了无进展生存期的显著延长，LTE1研究还揭示了泽布替尼治疗后完全缓解（CR）/伴不完全骨髓恢复的完全缓解（CRi）率的提升。从约12个月扩展随访时的11.6%增加至12.8%（95% CI，9.4%-17.0%）。有四名在ALPINE研究结束后仍处于部分缓解的患者，在长期扩展研究中最终达到了CR/CRi。完全缓解意味着疾病得到了最大限度的清除，对患者预后具有重要意义。
值得特别关注的是，对于伴有del(17p)突变的CLL/SLL患者，这通常预示着不良预后和对传统化疗的抵抗。然而，泽布替尼在此类高危患者中同样展现出令人鼓舞的疗效。研究显示，45名del(17p)突变患者的中位PFS为49.9个月（95% CI，33.3-未达到），调整COVID-19后为50.2个月（95% CI，33.3-未达到）。其60个月PFS率分别为38.2%和40.5%。这些数据表明，泽布替尼为del(17p)突变患者提供了与整体人群相似的长期获益，这对于这类治疗选择有限的患者群体而言，无疑是巨大的福音。
ALPINE与LTE1研究设计：严谨的科学探索
ALPINE研究是一项全球多中心、开放标签、随机对照的III期临床试验，旨在评估泽布替尼在复发/难治性CLL/SLL患者中的疗效和安全性。入组患者需年满18岁，经国际CLL工作组标准确诊，对至少一线既往治疗难治，且影像学检查显示可测量疾病。LTE1作为ALPINE的长期扩展研究，进一步跟踪了患者的长期结局，其中176名患者继续接受泽布替尼治疗，13名进入生存随访。
在研究中，患者接受泽布替尼160 mg每日两次的治疗方案。主要研究终点是安全性，次要终点包括研究者评估的PFS、缓解持续时间（DOR）和总生存期（OS）。基线数据显示，ALPINE研究中接受泽布替尼治疗的患者中位年龄为67岁，多数为男性（65.1%）和白人（79.8%），ECOG体力状态评分为1分（58.4%），Binet A或B期或Ann Arbor I或II期疾病（55.7%），且大部分患者无17p缺失突变（86.2%）。中位既往治疗线数为1线（范围1-6线）。这些基线特征反映了真实世界中复发/难治性CLL/SLL患者的典型情况。
泽布替尼的长期安全性与耐受性：稳定且可控
长期治疗的成功不仅依赖于卓越的疗效，更离不开良好的安全性与耐受性。LTE1研究的长期安全性数据表明，泽布替尼的安全性特征在del(17p)突变患者中与整体安全分析人群相似，这进一步增强了其在高危患者中的应用信心。
最常见的任何级别治疗相关不良事件（TEAEs）包括：
- COVID-19（42.3%）
- 上呼吸道感染（32.7%）
- 高血压（27.5%）
- 中性粒细胞减少（25.6%）
几乎所有患者（99.7%）都报告了任何级别的TEAEs，其中79.0%的患者经历了3级或更高级别的TEAEs。值得注意的是，3级或更高级别的治疗相关TEAEs发生率为42.3%，严重TEAEs发生率为60.2%，致死性TEAEs发生率为14.5%，因TEAEs导致治疗中断的比例为20.4%。这些数据虽然需要引起重视，但在长期抗癌治疗中，权衡疗效与风险是临床决策的关键。
研究还特别关注了特定不良事件在不同治疗阶段的变化。在治疗的0-1年期间，特殊关注的不良事件包括感染（50.0%）、出血（37.3%）和中性粒细胞减少（25.0%）。而对于接受治疗长达5-6年的患者（n=98），感染发生率为41.8%，严重感染为6.1%，出血为6.1%。Tam博士强调：“大多数关键不良事件随时间推移保持稳定或下降。”这表明泽布替尼的长期耐受性良好，患者在长期治疗中能够较好地管理和应对可能出现的不良反应。
综合来看，这些长期数据有力支持了泽布替尼作为复发/难治性CLL/SLL患者有效治疗选择的地位。
BTK抑制剂在CLL/SLL治疗中的重要地位与未来展望
BTK抑制剂通过靶向B细胞受体信号通路中的关键酶布鲁顿酪氨酸激酶（BTK），从而抑制B细胞的增殖和存活，在CLL/SLL的治疗中取得了革命性的进展。泽布替尼作为第二代BTK抑制剂，在设计上旨在提高BTK的特异性，减少脱靶效应，从而可能带来更好的安全性和耐受性。这项长达6年的随访数据，无疑为泽布替尼在临床实践中的广泛应用提供了坚实的证据。
对于患者而言，长期的无进展生存意味着更长的疾病控制期，更少复发带来的身心压力，以及更高的生活质量。同时，可控的安全性使得患者能够更长时间地坚持治疗，从而最大化治疗效果。这些数据不仅为医生提供了更全面的治疗依据，也为患者带来了战胜疾病的信心和希望。
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总结
泽布替尼（Brukinsa）在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者中展现出卓越的长期疗效和可控的安全性，其长达近五年的中位无进展生存期，以及对高危del(17p)突变患者的显著获益，使其成为该领域的重要治疗选择。这些长期随访数据为患者和临床医生提供了坚实的信心。MedFind将持续关注全球抗癌新进展，并致力于为患者提供安全、高效的海外购药与全方位支持服务，助力每位患者战胜癌症，重获健康。
