晚期前列腺癌治疗的困境与新方向
前列腺癌（PCa）是全球男性常见的恶性肿瘤之一，其生长在很大程度上依赖于雄激素受体（AR）信号通路。因此，雄激素剥夺疗法（ADT）成为核心治疗策略。然而，许多患者最终会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）或更具侵袭性的神经内分泌前列腺癌（NEPC），导致传统治疗方案失效。面对这一挑战，寻找独立于AR通路的新靶点和新药物显得至关重要。如果您对自己的治疗方案或前列腺癌的最新进展有任何疑问，可以咨询MedFind的AI问诊服务，获取个性化的信息参考。
近期，一项由上海公利医院、上海中医药大学及上海交通大学联合团队发表的研究，通过整合高通量筛选技术，成功鉴定出前列腺癌中不依赖AR的肿瘤驱动因子，并开发了相应的候选靶向药物，为晚期前列腺癌患者带来了新的希望。
发现前列腺癌特异性新靶点CDRs
研究团队利用CRISPR-Cas9/RNAi筛选技术和临床大数据分析，从众多基因中锁定了三个关键的致癌基因：CDC20、DTL和RRM2。研究人员将这三个基因合称为“CDRs”。
数据显示，与正常组织相比，CDRs在前列腺癌组织中持续过度表达。更重要的是，在TCGA-PRAD、CRPC和NEPC等多个数据库中，这三个基因的高表达都与患者的不良预后密切相关，这表明它们是驱动晚期前列腺癌进展的关键因子。
图1 整合筛选鉴定出与不良生存相关的核心基因
揭示CDRs的上游调控机制
为了解CDRs为何在前列腺癌中异常活跃，研究人员进一步探索了其上游调控机制。研究发现，CDRs的表达受到RB1/E2F1信号轴的直接转录调控。在侵袭性强的前列腺癌中，RB1基因常常发生缺失或失活，这会“释放”E2F1转录因子，从而增强其活性，并最终导致CDRs基因的过度表达，驱动细胞不受控制地增殖。这一发现为靶向CDRs（而非难以成药的RB1/E2F1复合物）提供了坚实的理论基础。
图2 CDRs的敲低可抑制肿瘤增殖
从理论到实践：筛选出高效候选药物
在明确了CDRs作为潜力靶点后，团队利用基于结构的虚拟筛选技术，从一个包含1200多种化合物的小分子库中寻找能够抑制CDRs蛋白的候选药物。通过计算机筛选与细胞实验验证相结合，最终发现了三种表现最佳的候选化合物：Q199、XDD60和A79。实验证明，这三种化合物能够显著抑制AR缺失的前列腺癌细胞的增殖。
虽然这些新药仍在研发中，但寻找有效的治疗方案是每位患者的迫切需求。MedFind致力于为患者提供全球最新的靶向药代购选择，帮助您获取更多治疗可能。
图3 虚拟筛选结合实验验证明确候选药物能显著抑制肿瘤生长
候选药物展现AR非依赖性抗癌潜力
为了验证这些候选药物是否真正独立于AR通路，研究人员在不同AR活性的前列腺癌细胞系中进行了测试。结果令人振奋：
- AR非依赖性： Q199、XDD60和A79的抑癌效果不依赖于AR通路的活性，这意味着它们对传统激素治疗耐药的肿瘤同样有效。
- 疗效优越： 与AR拮抗剂恩杂鲁胺相比，这三种化合物在同等或更低的浓度下（IC50值）就表现出相当甚至更强的肿瘤抑制作用。
- 协同增效： 当这三种化合物以低剂量组合使用时，其抗肿瘤效果得到显著增强，显示出巨大的联合用药潜力。
图4 候选药物在AR缺失模型中显示出优于恩杂鲁胺的疗效
总结与展望
这项研究通过跨学科合作，成功将基础研究与药物开发相结合，不仅发现了CDRs（CDC20, DTL, RRM2）作为晚期前列腺癌的潜在治疗新靶点，还初步证明了Q199、XDD60和A79作为候选药物的巨大潜力。这些发现为开发针对晚期、特别是致死性神经内分泌前列腺癌的精准疗法提供了全新的思路，为那些面临治疗耐药困境的患者带来了曙光。想了解更多关于前列腺癌及其他癌症的前沿资讯，欢迎访问MedFind抗癌资讯板块。
