肝细胞癌治疗的困境与表观遗传学的机遇
肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是全球最致命的恶性肿瘤之一，占所有肝癌病例的85%以上，其预后差、复发率高，给患者和家庭带来沉重负担。尽管目前临床上采用血管内皮生长因子抑制剂联合免疫检查点抑制剂（ICI）的方案已成为晚期肝细胞癌治疗的关键，但响应率仍然有限，许多患者无法从中获益。
研究发现，疗效不佳的主要原因之一在于肿瘤免疫微环境（TIME）中复杂的表观遗传学改变。肿瘤细胞会利用表观遗传机制来降低自身的免疫原性，从而逃避免疫系统的识别和攻击。因此，通过表观遗传调控手段来“唤醒”免疫系统，已成为肝细胞癌治疗领域一个极具潜力的前沿方向。
创新纳米卫星（stEiNS）：双管齐下的精准递送
近日，发表于《自然·通讯》的一项研究为肝细胞癌的表观免疫治疗带来了新突破。研究团队成功构建了一种名为表观免疫纳米卫星（stEiNS）的创新药物递送系统。该系统能够巧妙地将两种关键药物协同递送至肿瘤部位：
- 一种是靶向YTH N6-甲基腺苷 RNA 结合蛋白 1 (YTHDF1) 的siRNA。
- 另一种是组蛋白去乙酰化酶IIa（HDAC IIa）抑制剂TMP195。
这种纳米卫星通过独特的动态锁定结构，将大小不一的纳米颗粒组装在一起，不仅能延长在体内的循环时间，还能在进入肿瘤微环境后“解锁”，实现对肿瘤细胞和免疫细胞的双重靶向，从而实现更深层次的组织渗透和更精准的药物释放。
stEiNS如何重塑肿瘤免疫微环境？
stEiNS的作用机制堪称精妙，它通过对肝癌细胞和免疫抑制性巨噬细胞进行“双重编辑”，从根本上扭转了免疫抑制的局面：
- 在肝癌细胞中：stEiNS递送的siRNA能够有效下调YTHDF1的表达。YTHDF1的过表达与癌症的“免疫沙漠”表型及对免疫疗法的耐药性密切相关。通过抑制YTHDF1，可以增强肿瘤细胞的免疫原性，使其更容易被免疫细胞识别和清除。
- 在M2型巨噬细胞中：stEiNS递送的TMP195则负责重编程免疫抑制性的M2型巨噬细胞。它通过激活IFNγ/STAT1通路，促使这些“叛变”的巨噬细胞向抗肿瘤的M1表型极化，从而将“敌人”转化为“盟友”。
这一协同作用不仅增强了细胞毒性T淋巴细胞对肿瘤的杀伤力，还抑制了肿瘤细胞中驱动其他免疫抑制细胞募集的信号通路（如TNF/NF-κB和CCL2），最终共同触发了强大的、可持续的肿瘤杀伤免疫反应。
研究验证：在多种模型中展现强大抗癌潜力
为了验证stEiNS的实际疗效，研究人员在多种复杂模型中进行了测试，包括患者来源的肿瘤类器官、原位肝细胞癌模型以及术后复发模型。结果显示，stEiNS均表现出高效的肿瘤清除能力，能有效抑制肝细胞癌的进展和复发。
图1 YTHDF1在HCC肿瘤中的表达分析及stEiNS作用机制示意图（图源自Nature Communications）
总结与展望
总而言之，这项研究成功构建了一种双靶向的表观免疫纳米卫星（stEiNS），它通过同时调控m6A修饰和组蛋白乙酰化，有效重塑了肝脏的免疫稳态，为晚期肝细胞癌乃至其他多种恶性肿瘤的治疗提供了一种极具潜力的表观免疫治疗新策略。虽然这项技术仍处于研究阶段，但它为肝细胞癌的未来治疗指明了新的方向。对于寻求前沿治疗资讯的患者，可以咨询MedFind的AI问诊服务，了解更多个性化的治疗选择。
