引言
对于携带EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，一线使用奥希替尼（Osimertinib，商品名：泰瑞沙/Tagrisso）已成为标准治疗。然而，耐药性的出现是不可避免的挑战。一旦发生耐药，后续治疗该如何选择？本文将结合最新的临床研究数据，深入探讨奥希替尼耐药后的多种治疗途径，帮助患者和医生根据具体的耐药机制，制定个性化的二线治疗方案。
揭示耐药机制：精准治疗的第一步
在奥希替尼耐药后，首要任务是明确其背后的分子机制。MET基因扩增是其中最常见的驱动因素之一，但其他如EGFR继发突变、RET融合等也可能发生。值得注意的是，即使出现了新的耐药驱动因素，原有的EGFR突变往往仍然存在。因此，在选择后续治疗时，除非采用化疗，否则不应轻易放弃对EGFR靶点的持续抑制。了解这些复杂的耐药机制，是选择最有效后续治疗方案的基石。
靶向MET扩增：组合疗法带来新希望
针对MET扩增这一主要耐药机制，MET抑制剂与奥希替尼的联合使用显示出巨大潜力。
赛沃替尼（Savolitinib）联合奥希替尼： 在II期SAVANNAH研究和III期SACHI研究中，这一组合疗法显著延长了患者的无进展生存期（PFS）。SACHI研究显示，联合用药组的中位PFS为8.2个月，而化疗组仅为4.5个月。尽管该组合会带来水肿等MET抑制剂相关的不良反应，但其疗效已得到证实。
化疗联合方案：不可或缺的治疗基石
在靶向治疗之外，以铂类为基础的化疗方案仍然是奥希替尼耐药后的重要选择。
埃万妥单抗（Amivantamab）联合化疗： 埃万妥单抗是一种同时靶向EGFR和MET的双特异性抗体。在关键的MARIPOSA-2临床试验中，对于奥希替尼耐药的患者，埃万妥单抗联合化疗相比单纯化疗，显著降低了疾病进展风险（HR 0.48），展现出强大的疗效。这一方案已获得FDA批准，成为二线治疗的重要选项。
其他化疗组合： 传统的“卡铂+培美曲塞”方案，无论是否继续联用奥希替尼，都是临床上广泛讨论和应用的策略。此外，“卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗”等包含抗血管生成药物和免疫治疗的组合也显示出了一定的疗效。
抗体药物偶联物（ADC）：肺癌治疗的“生物导弹”
抗体药物偶联物（ADC）作为一种新型药物，正逐渐改变EGFR突变肺癌的治疗格局。
戈沙妥珠单抗-德鲁替康（Datopotamab Deruxtecan, Dato-DXd）： 这款靶向TROP2的ADC药物在奥希替尼和铂类化疗均失败的患者中表现出色。汇总分析显示，其确认的客观缓解率（ORR）高达42.7%，中位无进展生存期为5.8个月。基于这些强劲数据，Dato-DXd已于2025年6月获得FDA的加速批准，为后线患者提供了全新的治疗武器。
帕妥木单抗-德鲁替康（Patritumab Deruxtecan）： 这款靶向HER3的ADC药物在早期研究中曾备受期待，但在III期HERTHENA-Lung02研究中，其总生存期数据未显示出显著优势，导致其上市申请被撤回。
Telisotuzumab Vedotin-tllv： 这款靶向MET的ADC在MET过表达的患者中也显示出高达58%的缓解率，但需关注其眼部毒性、食欲下降等特殊不良反应。
总结：如何制定个体化二线治疗方案？
奥希替尼耐药后的治疗决策正变得日益复杂和精准。选择何种方案，很大程度上取决于患者的耐药机制：
- 对于MET扩增的患者，可考虑奥希替尼联合MET抑制剂或埃万妥单抗联合化疗。
- 对于发生组织学转化（如转为小细胞肺癌）的患者，铂类联合依托泊苷仍是标准方案。
- 对于出现EGFR C797S等继发突变的患者，可考虑使用早期EGFR-TKI或仍在研发中的第四代TKI。
- 对于无明确靶向耐药机制的患者，戈沙妥珠单抗-德鲁替康（Dato-DXd）或传统的化疗方案是可靠的选择。
总之，“一刀切”的时代已经过去。通过基因检测明确耐药机制，并结合患者的具体情况，才能在奥希替尼耐药后做出最明智的治疗选择。如果您对文中所述的治疗方案或药物有任何疑问，例如药物价格、购买渠道等，可以咨询MedFind的AI问诊服务获取更多信息。
