引言：化疗之后，看不见的“战争创伤”
化疗是抗击癌症的基石疗法，它通过强大的化学药物消灭快速分裂的癌细胞，挽救了无数生命。然而，除了脱发、恶心等短期副作用，化疗是否会在我们体内留下更长久的“创伤”？尤其是负责生成全身血液的造血干细胞，它们在化疗的“无差别攻击”后命运如何？这些潜在的损伤是会随时间自愈，还是会埋下未来健康的隐患，比如增加罹患继发性白血病的风险？
一篇发表于《自然·遗传学》（Nature Genetics）的重磅研究，首次在基因层面精确揭示了化疗对正常血细胞的长期影响。这项研究如同一部“基因侦探小说”，详细描绘了化疗药物如何在我们的DNA上留下不可磨灭的印记，并为我们如何选择更安全的治疗方案提供了关键线索。
化疗如何在基因层面留下“伤疤”？
我们体内的造血干祖细胞（HSPCs）是所有血细胞的源头。正常情况下，随着年龄增长，细胞分裂会自然累积基因突变，一个健康成年人的HSPCs平均每年稳定增加约18个突变。这为我们提供了一个衡量细胞“生理年龄”的基准。
该研究通过对23名接受过化疗的癌症患者（所患癌症包括结直肠癌、淋巴瘤、白血病等）的单个HSPCs进行全基因组测序，发现了一个惊人的事实：高达17名患者的血细胞突变数量远超其年龄应有的水平。
在一些严重案例中，化疗引入的额外突变甚至超过1000个。这意味着，短短几个月的治疗，就让这些细胞经历了正常情况下几十年的“衰老”。一个触目惊心的例子是，一位年仅3岁的神经母细胞瘤患儿，在接受含卡铂（carboplatin）和顺铂（cisplatin）的化疗后，其血细胞的突变总数竟超过了一位80岁健康老人的平均水平。这无异于让孩子的血液系统在基因层面“一瞬间”衰老了近80年。
“元凶”指认：不同化疗药的遗传毒性“指纹”
不同的致突变物会在DNA上留下独特的“突变印记”，如同罪犯的指纹。研究人员通过分析这些“指纹”，成功将基因损伤与具体的化疗药物对应起来：
- 铂类药物：如顺铂（cisplatin）和卡铂（carboplatin），会留下一种名为SBSF的突变印记，造成显著的基因损伤。
- 烷化剂：不同烷化剂的“指纹”也各不相同。例如，丙卡巴肼（procarbazine）、苯丁酸氮芥（chlorambucil）、苯达莫司汀（bendamustine）和美法仑（melphalan）都显示出强大的致突变性。
- 抗代谢药物：5-氟尿嘧啶（5-FU）及其口服前体卡培他滨（capecitabine），则留下了另一种独特的SBSG印记。
这些发现首次从基因组层面，为不同化疗药物的遗传毒性“画像”，并建立了直接的因果联系。
关键抉择：奥沙利铂与顺铂/卡铂的安全性对比
这项研究最具临床指导意义的发现，在于揭示了即便是同一类别的化疗药，其长期遗传毒性也可能天差地别。
以临床上广泛使用的铂类药物为例，研究明确指出：
- 顺铂（cisplatin）和卡铂（carboplatin）对造血干细胞的遗传毒性非常高，会导致大量基因突变。
- 然而，同为铂类药物的奥沙利铂（oxaliplatin），即便在患者体内长期使用，其造成的基因突变也微乎其微，几乎可以忽略不计。
在许多癌症治疗方案中，这几种铂类药物的疗效相当，可以相互替代。这一发现意味着，如果治疗方案有选择空间，优先考虑使用奥沙利铂，可能在保证疗效的同时，极大降低对正常血细胞的长期遗传损伤，从而减少未来发生继发性肿瘤（如白血病）的风险。对于需要了解奥沙利铂价格和购买渠道的患者，这一信息尤为重要。
类似的情况也发生在烷化剂中。与美法仑等高毒性药物相比，另一款常用药——环磷酰胺（cyclophosphamide），表现得异常“温和”，仅在患者体内造成极少量的额外突变。这可能与造血干细胞内存在能高效分解其活性产物的“解毒酶”有关。
化疗加速血液“衰老”：继发性白血病的幕后推手
除了直接增加突变，化疗还会筛选出“优势”细胞克隆，让整个血液系统“未老先衰”。正常衰老过程中，一些携带特定基因（如DNMT3A）突变的细胞会缓慢扩张，形成“克隆性造血”（CHIP）。
然而，化疗这片“焦土”筛选出的，却是携带PPM1D和TP53基因突变的“危险克隆”。这些突变让细胞对化疗的DNA损伤效应“麻木”，从而在治疗中幸存并疯狂扩张。TP53是众所周知的抑癌基因，其突变克隆的扩张，恰恰是许多患者在化疗多年后罹患治疗相关的继发性白血病的主要原因。
为了更安全的未来：如何规避化疗的长期风险？
这项研究并非要否定化疗的价值，而是为了让我们更清晰地看清风险，从而更好地规避风险。它为优化癌症治疗、保障患者的长期健康指明了方向：
- 优化化疗方案选择：在疗效相当的情况下，医生和患者可以共同探讨，将“长期遗传毒性”作为重要考量，优先选择如奥沙利铂或环磷酰胺等更“温和”的药物，为患者赢得更健康的未来。
- 加强长期健康管理：对于接受过高风险化疗的患者，未来可以通过血液基因测序进行长期监测，及早发现携带TP53等危险突变的克隆，从而实现对继发性肿瘤的早期预警和干预。
总之，深入理解不同化疗药物的副作用和长期风险，是每一位患者和医生在制定治疗决策时的必修课。这不仅关乎当下的治疗效果，更关乎未来数十年的生活质量和健康。对于寻求特定药物（如奥沙利铂）的患者，了解其价格、代购渠道及全面的药物信息，是迈向更安全、更个性化治疗的第一步。
参考文献
Mitchell, E., Pham, M.H., Clay, A. et al. The long-term effects of chemotherapy on normal blood cells. Nat Genet (2025). https://doi.org/10.1038/s41588-025-02234-x
