对于年轻的癌症患者而言，在积极抗击疾病的同时，如何保留生育能力是他们普遍关注的焦点。特别是对于患有林奇综合征（Lynch Syndrome, LS）并伴有早期子宫内膜癌（EC）或子宫内膜上皮内瘤变（EIN）的女性，这一问题尤为突出。传统的治疗方案通常涉及子宫切除术，但这无疑会剥夺患者的生育希望。因此，探索安全有效的保留生育功能治疗方案，成为医学界和患者共同的期盼。
林奇综合征与子宫内膜癌：生育保留的挑战与机遇
林奇综合征是一种遗传性疾病，由DNA错配修复（MMR）基因（如MLH1、MSH2、MSH6或PMS2）的致病性胚系变异引起，显著增加了多种癌症的风险，其中子宫内膜癌是女性患者最常见的相关癌症之一。与散发性子宫内膜癌相比，林奇综合征患者诊断出子宫内膜癌的年龄通常更早，这使得保留生育功能治疗的需求更为迫切。
目前，对于无肌层浸润的散发性EIN或低级别EC患者，在严格筛选后，孕激素治疗被认为是替代标准手术的安全选择。然而，针对林奇综合征患者，其对孕激素治疗的反应率及治疗安全性尚缺乏充分证据。既往研究提示，MMR缺陷型EIN和EC的雌激素及孕激素受体表达可能较低，这可能限制了其对孕激素治疗的反应，并可能导致更高的复发风险。
最新研究揭示：孕激素治疗的有效性与TP53突变的关键影响
一项最新研究旨在为林奇综合征合并早期低级别子宫内膜样癌或子宫内膜上皮内瘤变患者的保留生育功能治疗提供证据。研究人员对符合条件的患者进行了回顾性病历分析，这些患者因保留生育意愿而接受了孕激素治疗，而非子宫切除术。
研究方法与患者特征
在2012年至2023年间，研究共纳入了7例符合林奇综合征诊断标准并合并EIN（3例）或EC（4例）的患者，她们均选择接受保留生育功能治疗。诊断时的中位年龄为36岁，突变基因包括MLH1、PMS2、MSH2和MSH6。这些患者平均年龄较轻，且生育次数较少，多数由妇科肿瘤医师和遗传咨询师共同管理，并接受了生殖内分泌与不孕（REI）专科医生的治疗。
治疗结局与生育表现
研究结果显示，7例患者中有4例（53%）对孕激素治疗有反应，其中EIN和EC的消退率分别为33%和75%。然而，在初始有反应的4例患者中，有2例（50%）随后出现EIN或EC复发。这表明，林奇综合征患者对孕激素治疗的反应率可能低于散发病例，且复发风险较高。
在生育方面，7例患者共完成3次妊娠，并有2例活产。值得注意的是，两例成功妊娠的患者在诊断时年龄均小于35岁。其中，一名携带PMS2基因突变且初诊为1级子宫内膜癌的患者，通过体外受精（IVF）成功妊娠并活产2例。另一名携带MLH1基因突变且初诊为1级子宫内膜癌的患者，经治疗后持续缓解并自然妊娠1次，但遗憾的是于妊娠23周流产。
TP53突变：预示不良结局的关键因素
研究特别强调了TP53突变的重要性。有两例患者最终病理分级或分期更高，且免疫组化均显示突变型p53表达。其中一例患者（携带MSH6突变）最终手术标本为1A期2级疾病，并在子宫切除2年后出现盆腔和主动脉旁淋巴结复发。另一例患者（同样携带MSH6突变）经孕激素治疗后EIN未缓解，进展为EC，最终病理为1B期3级子宫内膜样癌，需辅助放疗。这些发现与近期研究一致：异常p53表达与保留生育治疗中更高的复发率和更低的消退率相关。这提示，TP53突变模式可能是预测生育结局和肿瘤学结局的重要组织病理学因素。
此外，研究还发现，持续性疾病预示着生育结局不良和病理分级/分期进展的风险，而成功清除EIN/EC并维持良性病理的患者生育结局更优。年龄和BMI依然是生育咨询中的重要考量因素。
表1
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结论与未来展望
这项研究为林奇综合征相关EIN和EC的保留生育功能治疗提供了初步证据，证实了该治疗可能具有有效性和安全性，同时也识别出了可能预测生育结局和肿瘤学结局的潜在患者因素，特别是TP53突变模式。尽管样本量有限，但这些初步数据为未来设计更大规模、更标准化的前瞻性多机构注册研究奠定了基础。
对于选择保留生育功能治疗的林奇综合征患者，应积极转诊至生殖内分泌专科，并考虑使用辅助生殖技术（ART）以加速实现生育目标。同时，年龄和BMI等其他影响生育的因素仍是咨询中的重要内容。随着医学的不断进步，我们期待能为林奇综合征患者提供更安全、更有效的个性化治疗方案，帮助她们在抗击癌症的同时，也能实现为人父母的梦想。
参考文献：
Hadley W. Reid, Alexandria N. Young, Sophia H. Yin, et al. Clinical and fertility outcomes in lynch syndrome patients with endometrial carcinoma or endometrial Intraepthelial neoplasia treated with fertility sparing management, Gynecologic Oncology Reports,Volume 59,2025,101768,ISSN 2352-5789, https://doi.org/10.1016/j.gore.2025.101768.
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