癌症治疗领域正经历着前所未有的变革，其中，放射配体疗法（Radioligand Therapy, RLT）作为一种革命性的癌症靶向治疗技术，正引领着精准医疗的新方向。它如同“精准制导导弹”，将放射性核素（如镥-177、锕-225）与能特异性结合肿瘤标志物的配体偶联，直接向癌细胞递送辐射杀伤，同时最大限度地保护健康组织，为无数癌症患者带来了新的希望。
2024年，诺华的RLT药物Pluvicto全球销售额突破14亿美元，成为前列腺癌治疗的里程碑。这一成就不仅彰显了RLT的巨大临床价值，也预示着其在抗癌药研发赛道上的爆发式增长。全球制药巨头正竞相投入巨资，加速推进RLT药物的开发，使其成为继化疗、靶向药、免疫治疗后的又一核心支柱。
RLT的核心优势：精准、高效、突破耐药
放射配体疗法之所以备受瞩目，源于其独特的治疗机制和显著优势：
1. 精准靶向，直击病灶
传统放疗虽能杀伤肿瘤，但常伴随对周围健康组织的误伤，且难以有效应对转移灶。RLT则通过“靶向分子+放射性同位素”的组合，实现了全身性的精准投送。靶向分子（如PSMA抗体、生长抑素类似物）能够精准识别癌细胞表面的特异性标志物，而放射性同位素（如Lu-177、Ac-225）则在癌细胞内部释放粒子，高效摧毁肿瘤。例如，Pluvicto在治疗转移性前列腺癌的临床试验中，展现出使转移灶缩小率超60%的卓越效果。
2. 诊疗一体化，先定位再歼灭
RLT的另一大亮点是其“诊疗一体化”的特性。同一靶点可同时用于诊断成像（如PSMA PET-CT）和治疗，实现了“先定位、再歼灭”的精准医疗模式。例如，钆[⁶⁸Ga]/镥[¹⁷⁷Lu]双核素标记技术，便可在一次用药中同时完成诊断与治疗，极大地提高了治疗的效率和精准度。
3. 克服耐药，为患者带来新希望
对于许多对传统化疗、免疫治疗产生耐药性的肿瘤，RLT依然能够通过独特的DNA双链断裂机制杀伤癌细胞，且不受常见耐药通路的影响。这为那些治疗选择有限的癌症患者，尤其是晚期或复发性患者，提供了宝贵的治疗机会。
RLT的发展趋势：创新与拓展
RLT领域正以前所未有的速度扩张，目前已有两种新一代疗法获批，另有67种处于临床开发阶段。未来的发展主要集中在放射性同位素和靶向部分的创新，以及将RLT扩展到更广泛的靶点和肿瘤类型。
放射性同位素的革新
RLT的临床特征很大程度上取决于其放射性同位素的物理性质，包括半衰期、发射粒子类型、辐射能级和组织穿透距离。当前获批的RLT药物（如Pluvicto和Lutathera）主要使用β粒子镥-177（Lu-177）作为有效载荷，其在临床期RLT中占比高达45%。
下一代RLT正积极探索新型放射性同位素，特别是α粒子。与β粒子相比，α粒子具有更高的能量和更短的穿透距离，有望在提高疗效的同时，最大限度地减少脱靶毒性。锕-225（Ac-225）是研究性RLT中主要的α粒子（占临床阶段资产的28%），多个RLT如FPI-2265和RYZ101已进入后期试验。然而，Ac-225的复杂衰变链可能导致子放射性同位素逃逸。相比之下，铅-212（Pb-212）作为一种较新的α粒子替代品（占临床阶段资产的9%），其半衰期更短，衰变链更简单，可能带来更好的安全性。
此外，铜-67（Cu-67）也被探索用于治疗诊断应用，可与元素相同的Cu-61或Cu-64配对，实现成像和治疗的协同。铽-161（Tb-161）则因其能发射大量的俄歇电子和转换电子，有望提供高度集中的辐射，增强对微转移的效力。
靶向部分的创新与优化
靶向部分的设计至关重要，需在大小和结合亲和力之间取得最佳平衡，以确保肿瘤的有效摄取和分布，同时最大限度地减少肿瘤外暴露。目前获批的RLT分别使用肽和非肽小分子靶向SSTR2和PSMA，这两类靶向部分在研发管线中占据主导地位。
未来的肽和基于小分子的RLT旨在通过白蛋白结合结构域（如BAY3563254、CTT1403）或双靶点结合基序（如SAR bisPSMA）等适应性设计，进一步优化肿瘤摄取和保留。尽管常规抗体（占临床阶段资产的17%）能增加可用靶点范围，但其较大的尺寸和较长的循环时间可能带来肿瘤摄取和毒性挑战。因此，下一代RLT正利用工程蛋白和抗体衍生物，如小型抗体、抗体片段和纳米抗体（例如AKY-1189、CAM-H2、RAD204），以增强递送并降低毒性风险。
更广泛的靶点和肿瘤类型
目前，近一半的临床阶段RLT资产集中在两个已验证的靶点：32%针对前列腺癌中的PSMA，17%针对神经内分泌肿瘤（NETs）及其他SSTR2+肿瘤（如乳腺癌、甲状腺癌和胶质母细胞瘤）中的SSTR2。
然而，RLT领域正积极向更多肿瘤类型多样化发展，目前已有针对20多种肿瘤类型和25个以上独特靶点的RLT正在开发中。这包括在其他模式中已验证的靶点（如HER2和FRα），以及尚未被批准的治疗方法（如FAP、GRPR和MC1R）所解决的探索性靶点，预示着RLT在未来将惠及更广泛的癌症患者群体。
RLT面临的挑战与未来展望
尽管RLT展现出巨大的潜力，但在实际应用中仍面临诸多挑战。放射性同位素的制造和物流是其固有的障碍，包括起始母体放射性同位素的供应限制、生产复杂性、半衰期导致的“及时”生产和物流需求，以及处理和处置的安全考量。即使是下一代α粒子，如Ac-225，也面临供应受限和副产品污染问题。相比之下，Pb-212的供应挑战较小，因为它使用更容易获得的起始同位素。
尽管面临物流、成本、人才等挑战，但随着靶点发现的加速、产业生态的成熟以及全球协作的深化，放射配体疗法有望成为继化疗、靶向药、免疫治疗后的第四大抗癌支柱，深刻影响神经内分泌肿瘤和前列腺癌以外的护理标准。
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参考资料：
1.The landscape for radioligand therapies in oncology. Nat Rev Drug Discov.2025 Jun 3.
