食管癌和胃癌是全球范围内发病率和死亡率均居高不下的恶性肿瘤。长期以来，这两种癌症的治疗方案主要依据肿瘤的解剖位置和临床分期。然而，随着精准医疗时代的到来，科学家们发现，肿瘤的分子特征在指导治疗和预测患者预后方面扮演着更为关键的角色。癌症基因组图谱（TCGA）项目对食管胃腺癌进行了深入研究，将其划分为四种独特的分子亚型：微卫星不稳定型（MSI）、EB病毒（EBV）相关型、基因组稳定型（GS）和染色体不稳定型（CIN）。这些分子分型不仅揭示了肿瘤的内在生物学差异，更对患者的治疗反应、疾病复发乃至整体生存期具有深远影响。
食管胃癌分子分型的核心特征
一项近期的大型研究深入分析了1438例食管胃腺癌患者的基因组数据，并将其与高质量的临床病理信息相结合，旨在明确TCGA分子分型在临床实践中的价值。研究结果证实，这四种分子亚型在基因组特征上存在显著差异：
- 染色体不稳定型（CIN）：最为常见，约占总数的65%。这类肿瘤通常伴有高频率的TP53突变，并表现出细胞周期和RTK-RAS通路癌基因的致癌扩增，基因组变异比例最高。它们主要位于食管下段和食管胃交界部（GEJ）。
- 基因组稳定型（GS）：约占24%。TP53突变频率相对较低，但常伴有ARID1A和CDH1基因变异，且缺乏明显的通路水平信号。这类肿瘤的临床可靶向治疗变异频率最低，主要位于胃部。
- 微卫星不稳定型（MSI）：约占7%。以超突变和多个不同基因及致癌通路的变异为特征，特别是DNA错配修复通路。MSI型肿瘤也主要位于胃部。
- EB病毒（EBV）相关型：最为罕见，约占3.5%。TP53变异频率最低，富集ARID1A和PIK3CA通路基因变异。同样主要位于胃部。
值得注意的是，尽管GS、MSI和EBV型肿瘤主要分布在胃部，但研究发现，高达25%的远端食管和GEJ肿瘤也属于这些非CIN亚型，这挑战了传统上仅凭肿瘤位置进行分类的观念。
图1：食管胃腺癌分子亚型的基因组特征
分子分型与患者预后及治疗反应的紧密关联
这项研究最引人注目的发现之一是，分子分型与患者的癌症特异性总生存期（OCSS）独立相关。EBV或MSI型肿瘤患者的OCSS显著优于CIN或GS型肿瘤患者。这种预后差异在接受根治性治疗和姑息性治疗的患者中均成立。
表1：按分子亚型分层的患者特征
图2：分子亚型与临床病理特征及总生存期的关联
对新辅助治疗的反应差异
分子分型在预测患者对新辅助治疗（手术前进行的治疗）的病理反应方面，甚至比肿瘤位置更具影响力。具体表现为：
- GS型肿瘤对新辅助治疗的病理完全缓解（pCR）率最低，仅为8%。
- CIN型肿瘤的pCR率为16%，且对新辅助放疗的反应显著优于GS型肿瘤。
- MSI型肿瘤对单纯化疗的反应率最低，但少数接受新辅助放化疗联合免疫检查点抑制剂的患者显示出良好反应。
- EBV型肿瘤对单纯化疗的反应率最高。
这些发现强调了在制定治疗方案时，应充分考虑肿瘤的分子亚型，而非仅仅依赖于其解剖位置。对于寻求靶向药或免疫治疗方案的患者，了解自身的分子分型至关重要。
表2：分子亚型与治疗反应的关联
图3：分子亚型与治疗反应及复发的关联
复发模式与转移器官趋向性
不同分子亚型的肿瘤在复发模式和转移器官趋向性上也存在显著差异：
- CIN型肿瘤尽管对新辅助治疗反应较强，但复发累积发生率最高，且无复发生存期（RFS）更短，是唯一与脑转移相关的亚型。
- GS型肿瘤更可能扩散至腹膜，导致癌性腹水。
- MSI和EBV型肿瘤复发累积发生率较低，且易于在局部区域或远处淋巴结复发，复发时对免疫检查点抑制剂治疗反应良好。
分子分型：未来食管胃癌诊疗的基石
这项研究的结论明确指出，TCGA定义的食管胃肿瘤分子分型在临床上是可行且极具价值的，有望指导治疗选择并优化患者预后。它为将分子分型系统纳入未来的AJCC分期指南和NCCN治疗指南奠定了坚实基础。
对于患者而言，常规进行分子谱分析（如NGS）已成为可能，这将有助于医生为患者制定更合理的治疗方案，并选择合适的临床试验入组，而不再局限于传统的肿瘤位置判断。特别是对于HER2阴性、微卫星稳定的肿瘤，进一步的分子分型将提供更精准的治疗依据。
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参考文献：
Walch HS, Borpatragohain R, Jee J, et al. Clinical Implications of The Cancer Genome Atlas Molecular Classification System in Esophagogastric Cancer. Clin Cancer Res. 2025;31(10):1912-1921. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-3473
