FDA批准HIF-2α抑制剂贝组替凡治疗晚期嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

美国食品药品监督管理局（FDA）近日宣布，已批准口服HIF-2α抑制剂贝组替凡（Belzutifan），商品名为Welireg，用于治疗12岁及以上患有晚期、不可切除或转移性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤（PPGL）的成人和儿童患者。这一批准为面临治疗困境的PPGL患者带来了新的靶向治疗选择。

贝组替凡（Welireg）的作用机制与获批依据

贝组替凡是一种创新的HIF-2α抑制剂。HIF-2α（缺氧诱导因子-2α）在多种肿瘤的生长和进展中扮演着关键角色，尤其是在与VHL基因突变相关的肿瘤中。通过抑制HIF-2α，贝组替凡能够干扰肿瘤细胞的生长信号通路。

此次FDA批准的主要依据是II期LITESPARK-015临床试验（NCT04924075）的数据支持。这项研究评估了贝组替凡单药疗法在伴有HIF-2α基因改变的晚期PPGL患者中的疗效和安全性。试验的A1队列纳入了72名经盲法独立中心评估确认具有可测量病灶、组织病理学确诊为PPGL且不适合手术或其他根治性治疗的局部晚期或转移性患者。

LITESPARK-015临床试验的关键数据

来自FDA新闻稿的数据显示，在LITESPARK-015试验的PPGL患者中，贝组替凡单药治疗的总缓解率（ORR）达到26%（95% CI, 17%-38%），中位缓解持续时间（DOR）为20.4个月（95% CI, 8.3个月-未达到）。值得关注的是，在基线时需要服用降压药的60名患者中，有32%（95% CI, 20%-45%）的患者在至少6个月的时间内，其降压药物剂量减少了至少50%。

此前，在2025年1月，FDA曾授予贝组替凡针对上述适应症的优先审评资格。

对VHL相关肿瘤的探索性研究

LITESPARK-015试验还包括了其他队列。例如，在2025年2月举行的2025年泌尿生殖系统癌症专题研讨会上，公布了该试验B1队列中中国患者的数据。这些患者患有与von Hippel-Lindau（VHL）病相关的肿瘤，包括肾细胞癌（RCC）、实体性中枢神经系统血管母细胞瘤、实体性和囊性中枢神经系统血管母细胞瘤以及胰腺神经内分泌肿瘤。

尽管这些数据是探索性的，但也显示了贝组替凡在VHL相关肿瘤中的潜力：

• 肾细胞癌（n=18）：ORR为83%（95% CI, 59%-96%），DOR未达到（范围：2.7+至11.1+个月）。
• 实体性中枢神经系统血管母细胞瘤（n=7）：ORR为100%（95% CI, 59%-100%），DOR未达到（范围：8.1+至14.1+个月）。
• 实体性和囊性中枢神经系统血管母细胞瘤（n=10）：ORR为60%（95% CI, 26%-88%），DOR未达到（范围：5.6+至14.1+个月）。
• 胰腺神经内分泌肿瘤：ORR为67%（95% CI, 35%-90%），DOR未达到（范围：2.8+至11.3+个月）。

安全性分析

在上述患者群体中，所有患者均发生了任何级别的副作用（AEs），39%的患者发生了3级AEs，13%的患者发生了严重AEs。因AEs导致停药的患者有1例，无因AEs导致的死亡病例。

任何级别的治疗相关副作用（TRAEs）发生率为100%，3级TRAEs发生率为26%，严重TRAEs发生率为1例。因TRAEs导致停药的患者有1例，无因TRAEs导致的死亡病例。

最常见的副作用包括：贫血（100%）、丙氨酸转氨酶升高（61%）、天冬氨酸转氨酶升高（43%）、乏力（43%）和上呼吸道感染（39%）。

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