对于患有VHL（von Hippel-Lindau）病相关性肿瘤的患者而言，寻找有效且持久的治疗方案至关重要。VHL病是一种罕见的遗传性疾病，患者体内存在种系VHL基因突变，易发生多种肿瘤，其中肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌瘤是常见的类型。传统的治疗方法通常依赖于手术切除，但这对于多发性或难以手术的病灶带来了挑战。
靶向药贝组替凡（Belzutifan），商品名为Welireg，作为一种小分子HIF-2α抑制剂，为VHL相关性肿瘤患者带来了新的治疗选择。近期发表在《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncology）杂志上的II期LITESPARK-004临床研究的长期随访数据，进一步证实了贝组替凡在这些患者中的显著疗效和安全性。
LITESPARK-004研究设计与患者特征
LITESPARK-004是一项单臂、开放标签的II期临床试验，旨在评估贝组替凡在VHL相关性肿瘤患者中的疗效和安全性。研究纳入了年满18岁、确诊VHL病（存在种系VHL基因突变）、无远处转移、ECOG体力状态评分为0或1的患者。排除标准包括肾细胞癌肿瘤直径大于3厘米、需要立即手术的其他肿瘤或既往接受过全身性抗癌治疗的患者。
所有符合条件的患者每日口服120毫克贝组替凡，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或患者退出。研究允许根据需要进行剂量减低至每日80毫克或40毫克。主要研究终点是通过独立审查委员会评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DOR）、至缓解时间、无进展生存期（PFS）和至手术时间。
在基线时，入组患者的中位年龄为41.0岁，多数为男性（52%）和白种人（90%），ECOG评分为0（82%），VHL病亚型为1型（84%）。除了肾细胞癌，患者还伴有胰腺神经内分泌瘤（n=22）、中枢神经系统血管母细胞瘤（n=50）和视网膜血管母细胞瘤（n=14）。97%的患者既往至少接受过一次与VHL病相关的外科手术。
持久的抗肿瘤活性：LITESPARK-004研究疗效数据
经过中位49.9个月的长期随访，贝组替凡在VHL相关性肿瘤中展现出令人鼓舞的疗效：
- VHL相关性肾细胞癌（n=61）：客观缓解率（ORR）高达67%（95% CI, 54%-79%），其中11%的患者达到完全缓解（CR），56%达到部分缓解（PR）。中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（NR），中位至缓解时间为11.1个月。值得注意的是，与先前的分析相比，肾细胞癌患者的ORR从49%提高到了67%，显示出贝组替凡疗效的持久性和累积效应。
- 中枢神经系统血管母细胞瘤（n=50）：ORR为48%（95% CI, 34%-63%），完全缓解率为8%。中位DOR尚未达到（NR），中位至缓解时间为5.5个月。
- 胰腺神经内分泌瘤（n=22）：ORR高达91%（95% CI, 71%-99%），完全缓解率为50%。中位DOR尚未达到（NR），中位至缓解时间为8.2个月。
在总人群中，中位无进展生存期（PFS）为49.8个月（95% CI, 49.8-NR）。估算的42个月PFS率为79%（95% CI, 65%-88%）。这些数据表明，贝组替凡能够为VHL相关性肿瘤患者带来长期且稳定的疾病控制。
安全性概览
在安全性方面，贝组替凡的耐受性良好。研究中有2例患者死亡，均被认为与贝组替凡治疗无关。最常见的任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）包括贫血（89%）、疲乏（66%）、头晕（25%）和恶心（25%）。3级TRAEs包括贫血（11%）、疲乏（5%）、尿路感染（2%）、水疱（2%）和低氧血症（2%）。研究中未报告4级或5级TRAEs。
21%的患者因TRAEs中断治疗，16%的患者因TRAEs进行剂量减低。共有25例患者因各种原因停止治疗，包括患者决定（n=11）、VHL相关性肾细胞癌疾病进展（n=7）、不良事件（n=2）、死亡（n=2）、怀孕（n=1）或其他原因（n=2）。在数据截止时，仍有36例患者继续接受治疗。
结论与展望
LITESPARK-004研究的长期随访结果进一步证实，贝组替凡在VHL相关性肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌瘤等多种肿瘤中具有持久的抗肿瘤活性。这些持久的缓解似乎能够延缓或减少患者对外科手术的需求，显著改善患者的生活质量和预后。研究结果为贝组替凡作为特定VHL相关性肿瘤患者的全身性治疗提供了强有力的支持。
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参考资料：
Srinivasan R, Iliopoulos O, Beckermann KE, et al. Belzutifan for von Hippel-Lindau disease-associated renal cell carcinoma and other neoplasms (LITESPARK-004): 50 months follow-up from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2025;26(5):571-582. doi:10.1016/S1470-2045(25)00099-3
