血友病 B是一种罕见的遗传性出血性疾病，主要由于凝血因子 IX 缺乏或功能异常导致。长期以来，患者需要定期输注凝血因子来预防出血。基因疗法作为一种创新疗法，为血友病 B患者带来了“一次性治疗”的希望。然而，即使是备受瞩目的基因疗法，其市场之路也并非一帆风顺。
2024年春季，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了辉瑞（Pfizer）的fidanacogene elaparvovec（商品名：Beqvez），这是继etranacogene dezaparvovec（商品名：Hemgenix）之后，第二款获批用于血友病 B的基因疗法。随后，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的III期研究数据显示，在45名接受治疗的男性患者中，年出血率降低了71%，效果显著。一项为期至少3年的I/IIa期研究随访分析也显示，患者在第一年后没有出现严重的治疗相关不良事件。
然而，令人意外的是，尽管临床数据积极，且预计单次治疗费用高达350万美元，辉瑞却在2025年4月前宣布停止Beqvez的全球开发。这让许多人感到困惑：这款获批不久、疗效良好的基因疗法为何会迅速“夭折”？这对于全球数千名血友病 B患者和相关医护人员意味着什么？
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血友病基因疗法的工作原理
目前FDA批准的血友病 A和血友病 B基因疗法，通常利用腺相关病毒（AAV）作为载体，将编码凝血因子 VIII 或 IX 的基因导入患者体内。这些基因主要在肝脏细胞中表达，使肝脏能够持续产生凝血因子，从而可能使患者停止或显著减少预防性治疗的频率和剂量。理想情况下，基因疗法能使患者的凝血因子水平达到正常范围，实现长期有效的止血。
Beqvez的独特性体现在哪里？
与首款获批的血友病 B基因疗法Hemgenix（于2022年11月获批并仍在市）相比，Beqvez的主要区别在于所需的剂量更小。专家曾推测，较低的剂量可能带来潜在的安全优势，例如减少载体相关的毒性，这可能表现为肝脏毒性或整体DNA整合事件数量的减少。尽管目前的安全性数据尚未显示两者在肝脏毒性方面有明显差异，但多一种治疗选择对于临床医生和患者而言总是好事。
Beqvez与Hemgenix还有哪些不同？
除了剂量，Beqvez在患者入组标准上比Hemgenix更严格。Beqvez要求患者针对其使用的SPK100载体的中和抗体（Nab）滴度低于1:5。据估计，只有约60%的筛查患者符合这一条件，而Hemgenix则没有将Nab阳性作为排除标准。在价格方面，两种疗法都高达约350万美元。
Beqvez为何未能普及？
多重因素叠加可能是导致Beqvez停产的原因。专家分析认为，这包括：
- 高昂的成本：单次治疗350万美元的价格令许多支付方和患者望而却步。
- 物流和实施挑战：基因疗法需要在具备专业知识和设施的中心进行，这限制了其可及性。
- 患者的谨慎态度：作为一种新型疗法，患者对基因疗法的长期安全性仍存有顾虑。
- 现有治疗方案的有效性：目前血友病 B已有多种有效的治疗药物，包括传统的凝血因子替代疗法以及近年来出现的新型非因子疗法，这些方案在一定程度上满足了患者的需求。
尽管Beqvez的退出令人遗憾，尤其是在全球范围内，拥有两种安全有效的基因疗法本可以促进竞争、降低成本并增加患者的可及性。
竞争性非基因疗法的影响
近年来，FDA批准了几种用于血友病 A和血友病 B的新型皮下注射疗法，如Marstacimab（商品名：Hympavzi）、fitusiran（商品名：Qfitlia）和concizumab（商品名：Alhemo）。这些药物为血友病 B患者提供了更多治疗选择。皮下注射疗法显著降低了治疗负担，可能使得一些原本考虑基因疗法的患者转而选择这些更便捷的方案。尽管如此，专家指出，在预防出血方面，凝血因子 IX 仍然是“金标准”，而基因疗法正是通过使身体产生凝血因子 IX 来发挥作用的。
血友病 B基因疗法的未来展望
尽管Beqvez退出了市场，但血友病 B基因疗法领域的研究仍在继续。再生元（Regeneron）正在探索基于基因编辑的第二代凝血因子 IX 基因疗法，旨在实现更持久、更稳定的基因表达，并有望用于儿童患者。一项正在进行的临床试验（NCT05568459）计划招募120名患者，预计于2026年4月完成。
此外，还有研究机构正在探索一种创新的自体细胞疗法。该疗法通过单采术采集患者自身的B细胞，在体外进行基因编辑使其表达凝血因子 IX，然后将这些细胞分化为长寿命的浆细胞，再输回患者体内。由于使用的是患者自身的细胞，这种方法无需免疫抑制，并且具有潜在的优势，例如如果基因表达随时间下降，可以重复治疗，还可以根据需要调整剂量以达到理想的凝血因子水平。Be Biopharma公司已经启动了这项疗法的临床试验。
对患者和医生的启示
血友病 B基因疗法的临床数据是可靠的，显示出令人印象深刻的疗效和持久的反应，且安全性良好。对于接受过基因疗法的患者而言，其结果常常是“改变人生”的。因此，血友病 B患者有权从他们的医生那里了解基因疗法作为一种治疗选择。如果患者符合条件并对基因疗法感兴趣，但其所在机构不提供，应考虑转诊至具备基因疗法专业知识和经验的中心进行评估（目前可用的基因疗法为Hemgenix）。
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