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TTI-101：首创口服STAT3靶向药
STAT3是一种关键的致癌驱动因子，参与多种癌症的发生发展，包括细胞增殖、抵抗凋亡、免疫逃逸、血管生成和维持癌症干细胞特性等。STAT3的异常激活与不良预后密切相关，在大约一半的癌症中被观察到，包括肾癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌和肝细胞癌等，使其成为一个重要的治疗靶点。
TTI-101是一种首创（first-in-class）、可口服、选择性的小分子抑制剂，能够结合STAT3并阻止其介导的转录活性。临床前研究显示，TTI-101在动物模型中具有良好的药代动力学特性和极低的毒性。
I期临床研究设计与患者特征
基于良好的临床前数据，这项首次人体I期、多中心、剂量递增和扩展研究启动，旨在评估TTI-101在晚期转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性和初步疗效。
研究纳入了年龄≥18岁、经组织学确诊的晚期转移性实体瘤患者，且标准治疗后疾病进展。患者需要ECOG体力状态评分为0或1，并根据RECIST 1.1标准有可测量病灶。值得注意的是，符合条件的肝细胞癌患者需经组织学或影像学确诊为局部晚期、不可手术或不可切除病灶，且Child-Pugh评分为A。既往28天内接受过抗癌治疗、已知有活动性中枢神经系统转移或慢性乙型肝炎病毒感染的患者被排除。
研究共招募了64名患者，主要来自美国两家大型癌症中心。患者平均年龄61岁，多数为男性（52%），ECOG评分为1（89%）。肝细胞癌是最常见的肿瘤类型（n=22），其次是乳腺癌和结直肠癌（各n=7），以及神经内分泌癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌等。患者接受过大量前期治疗，中位数为3.5线系统治疗（范围1-9）。
患者在剂量递增阶段接受不同剂量的口服TTI-101，每日两次。在剂量扩展阶段，患者接受了推荐的II期剂量（RP2D），即12.8 mg/kg/天。研究中使用了三种不同的TTI-101制剂（F1、F2、F3）以优化递送和耐受性。
安全性与药代动力学数据
在64名接受TTI-101治疗的患者中，98%经历了至少1次不良事件（AE），最常见的AE包括腹泻（52%）、疲劳（41%）和恶心（31%）。治疗相关不良事件（TRAE）发生在70%的患者中，其中25%的患者经历了≥3级的TRAE。研究中未观察到剂量限制性毒性（DLT）或致命性TRAE。
腹泻是唯一在≥30%患者中观察到的TRAE，主要为1/2级。TRAE的频率和严重程度在最高剂量水平（DL4）有所增加。药代动力学数据显示，TTI-101在DL1至DL3范围内表现出线性药代动力学特征。在RP2D（DL3）下，血浆最低浓度超过了体外STAT3 IC50阈值，表明可能达到治疗相关暴露水平。不同制剂的比较显示，F3制剂（n=7）的耐受性似乎优于F1（n=15）和F2（n=47），且F2和F3制剂的暴露水平相当，支持使用耐受性更好的F3制剂。
研究截止时，63名患者已停止治疗，最常见原因是疾病进展（65%），其次是治疗相关或无关AE（16%）和撤回同意（16%）。因毒性导致停药的比例较低，进一步支持了TTI-101在这一复杂、经大量前期治疗的患者群体中的良好耐受性。
抗肿瘤活性与疗效
在可评估疗效的41名患者中，最佳总缓解包括确认的部分缓解（cPRs，12%）和疾病稳定（SD，41%），中位治疗失败时间（TTF）为3.9个月，临床获益率（CBR）达到54%。
在可评估的17名肝细胞癌（HCC）患者中，18%实现了cPR，中位TTF为10.6个月，35%达到SD。值得关注的是，所有获得cPR的HCC患者此前均对免疫治疗和抗血管生成治疗耐药，且都在首次复查扫描时即出现缓解。HCC队列的CBR为53%。
其他实体瘤患者中也观察到确认缓解：1名卵巢癌患者肿瘤缩小61%（TTF 7.1个月），1名胃癌患者肿瘤缩小38%（TTF 7个月）。此外，1名黑色素瘤患者维持SD超过20个月。非HCC队列的CBR为54%，与HCC队列相当。
配对肿瘤活检显示，在基线pY-STAT3升高的病例中，TTI-101治疗后pY-STAT3水平下降，在获得临床获益的3名患者中下降最显著（平均H-score下降79%），证实了TTI-101对STAT3靶点的抑制作用。
探索性分析：p53突变与疗效关联
在对HCC患者（n=17）的探索性分析中，59%为病毒性病因，41%为非病毒性病因。非病毒性亚组中有3名患者获得cPR，1名获得SD，客观缓解率（ORR）为43%，疾病控制率（DCR）为57%。病毒性HCC患者中，5名获得SD，但未观察到ORR，CBR为50%。
对44名有回顾性肿瘤分子谱分析数据的患者进行分析，在可评估疗效的HCC患者（n=10）中，观察到p53突变与TTI-101疗效之间存在潜在关联。在7名p53突变型肿瘤患者中，86%获得了临床获益（2例PR，4例SD），而3名p53野生型肿瘤患者均出现疾病进展。研究者指出，这一发现与临床前证据一致，即突变型p53可通过持续激活STAT3驱动肿瘤发生和侵袭。
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结论与未来展望
这项首次人体I期研究表明，口服STAT3抑制剂TTI-101在晚期实体瘤患者中耐受性良好，并显示出有临床意义的抗肿瘤活性，特别是在对既往免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物耐药的肝细胞癌患者中。STAT3作为区别于当前HCC既定靶点的新靶点，TTI-101通过同时靶向内在肿瘤发生和外在免疫抑制，展现出令人鼓舞的潜力。
这些积极结果支持TTI-101在局部晚期或转移性、不可切除的HCC患者中进行进一步评估。目前一项I/II期临床试验（NCT05440708）正在进行中，该研究包含三个队列：TTI-101联合阿替利珠单抗（泰圣奇）+贝伐珠单抗（阿瓦斯汀）作为一线治疗；TTI-101联合帕博利珠单抗（可瑞达）作为二线治疗；以及TTI-101单药作为三线治疗。
这项研究为STAT3靶向治疗在多种实体瘤，特别是难治性肝细胞癌中的应用奠定了基础，TTI-101作为一种新型抗癌药，其后续临床研究结果值得期待。
参考资料：
Tsimberidou AM, Vining DJ, Arora SP, et al. Phase I trial of TTI-101, a first-in-class oral inhibitor of STAT3, in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2025;31(6):965-974. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-2920
