结直肠癌是全球范围内发病率和死亡率均居高位的恶性肿瘤，对患者健康和社会经济带来了沉重负担。尽管当前的治疗手段日益丰富，但仍存在局限性，因此，探索和开发更有效、更普适的新型治疗策略一直是癌症研究的重要方向。
代谢重编程是癌症细胞区别于正常细胞的一个显著特征。肿瘤细胞为了满足快速生长和增殖的需求，会改变其代谢途径。利用肿瘤细胞在代谢上的这些“弱点”，发展出了针对性的代谢剥夺疗法。氨基酸作为细胞生长必需的营养物质，其代谢在肿瘤中常常发生改变。正常细胞和肿瘤细胞对特定氨基酸需求的差异，为“氨基酸剥夺疗法”提供了理论基础。然而，不同癌症类型之间的代谢差异巨大，因此确定特定氨基酸剥夺疗法对特定肿瘤的疗效至关重要。
结直肠癌的代谢依赖性：为何精氨酸如此重要？
近期发表在《Cancer Research》杂志上的一项由中山大学研究团队主导的研究，深入探讨了结直肠癌细胞的代谢特性。研究发现，由于鸟氨酸转氨甲酰酶的缺乏，结直肠癌细胞自身合成精氨酸的能力受到限制。这意味着，结直肠癌细胞高度依赖从外部环境中获取精氨酸来维持其生存和增殖。
精氨酸剥夺的意外效果：诱导癌细胞“休眠”
正是这种对外部精氨酸的依赖性，使得结直肠癌细胞对精氨酸剥夺非常敏感。研究显示，当环境中的精氨酸被剥夺时，结直肠癌细胞的增殖能力显著下降，并且会进入一种可逆的静止状态。进一步研究揭示，这种静止状态是通过激活AMPK–p53–p21信号通路来实现的。
细胞死亡新机制：铁死亡在抗癌中的潜力
除了诱导静止，研究人员还发现，在精氨酸剥夺期间，结直肠癌细胞可能更容易发生铁死亡。铁死亡是一种新型的程序性细胞死亡方式，其特点是细胞内铁积累和致命的脂质过氧化。作为一种依赖铁的氧化性细胞死亡过程，铁死亡受到细胞代谢状态的精细调节。越来越多的证据表明，诱导铁死亡可以有效杀死和抑制肿瘤细胞，并且能够防止对某些化疗药物产生获得性耐药，与现有治疗手段具有协同作用。
值得关注的是，除了尚处于临床前研究阶段的小分子外，一些已获得美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物也被鉴定为铁死亡诱导剂，例如常用于治疗炎症性肠病的药物柳氮磺吡啶。这些临床上可用的药物为将铁死亡相关研究成果转化为临床应用提供了可行性。
模式机理图（图片源自Cancer Research）
强强联合：精氨酸剥夺如何增强铁死亡疗效？
基于RNA测序数据提示的关联性，研究人员进一步探索了精氨酸剥夺与铁死亡诱导剂联合使用的效果。结果令人鼓舞：将精氨酸剥夺与铁死亡诱导剂结合使用，在体内实验中显著抑制了肿瘤的生长。这表明，通过剥夺精氨酸使结直肠癌细胞进入静止状态，同时增强其对铁死亡的敏感性，再联合使用铁死亡诱导剂，可以产生强大的协同抗肿瘤效应。
展望未来：精氨酸剥夺与铁死亡联合疗法
这项研究为结直肠癌的治疗提供了新的思路，特别是针对其代谢脆弱性。研究结果提示，通过饮食调整（影响精氨酸摄入）或药物干预实现精氨酸剥夺，再联合使用铁死亡诱导剂，可能成为治疗结直肠癌的一种潜在且有效的策略。
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