对于晚期肾细胞癌（RCC）患者而言，免疫检查点抑制剂（ICI）已成为重要的治疗手段。然而，当患者在接受免疫治疗后出现疾病进展时，是否应继续或重新使用免疫疗法（即ICI再挑战）一直是临床上需要权衡的问题。近期多项临床研究的结果表明，对于大多数既往接受过免疫治疗的晚期肾细胞癌患者，ICI再挑战的临床获益有限。这促使医学界更加关注和探索更具个性化的后线治疗策略，包括新型靶向药联合方案和免疫疗法。
多项临床试验对既往接受ICI治疗后进展的肾细胞癌患者中，免疫检查点抑制剂再挑战的潜在疗效进行了评估。
临床试验结果：ICI再挑战获益有限
一项重要的III期临床试验CONTACT-03（NCT04338269）评估了阿替利珠单抗（Atezolizumab，商品名：Tecentriq）联合卡博替尼（Cabozantinib，商品名：Cabometyx）对比卡博替尼单药治疗转移性肾细胞癌（mRCC）患者的疗效和安全性。这些患者均在入组前接受过免疫检查点抑制剂治疗并出现进展。研究结果显示，阿替利珠单抗联合卡博替尼组（n=263）与卡博替尼单药组（n=259）相比，并未显示出额外的临床获益。两组的中位无进展生存期（PFS）分别为10.6个月（95% CI, 9.8-12.3）和10.8个月（95% CI, 10.0-12.5），风险比（HR）为1.03（95% CI, 0.83-1.28; P = .784）。
另一项III期试验TiNivo-2（NCT04987203）采用了类似的设计，旨在评估替沃扎尼（Tivozanib，商品名：Fotivda）联合纳武利尤单抗（Nivolumab，商品名：Opdivo）对比替沃扎尼单药治疗既往接受过ICI治疗的mRCC患者的疗效和安全性。这项研究同样显示，在替沃扎尼中加入纳武利尤单抗并未改善临床结局。联合治疗组的中位PFS为5.7个月（95% CI, 4.0-7.4），而替沃扎尼单药组为7.4个月（95% CI, 5.6-9.2），风险比（HR）为1.10（95% CI, 0.84-1.43; P = .49）。
值得注意的是，在这两项试验中，没有发现任何特定的患者亚组能从ICI再挑战中获得显著益处。
正如Evan T. Hall医学博士在接受采访时所说：“尽管不同的临床情景存在细微差别，但对于大多数在一线接受基于免疫疗法治疗后出现进展的患者，继续使用相同的药物似乎并不能带来额外益处，这一点已在两项大型研究中得到证实。”
专家观点：免疫治疗再挑战的考量与后线治疗选择
Hall博士进一步阐述了在肾细胞癌后线治疗中，免疫治疗再挑战的有限潜力以及更具针对性策略的重要性。他指出，对于正在积极进展的患者，继续使用PD-1或PD-L1抗体治疗的价值已基本明确（通常不推荐）。然而，如果患者距离上次接受免疫治疗已有较长时间间隔，并且当时获益良好，这种情况下重新挑战是否有效，CONTACT-03和TiNivo-2研究并未给出明确结论。此外，使用与之前不同的免疫疗法进行再挑战（例如在后线使用伊匹木单抗联合纳武利尤单抗）可能对一小部分患者有益，前提是他们之前并未对该组合进展。
在选择后线使用伊匹木单抗（Ipilimumab，商品名：Yervoy）联合纳武利尤单抗时，Hall博士倾向于排除一些患者，例如肿瘤负荷高、症状严重或既往对免疫治疗出现过严重毒性的患者。这类患者在后线治疗中获得应答的几率较低，风险可能大于收益。相反，肿瘤负荷有限或具有肉瘤样特征的患者可能对免疫疗法更敏感。如果这些患者因某种原因未在一线接受免疫治疗，可以在后线考虑。但对于在一线接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗并获益良好，但时隔数年后疾病复发的患者，再次使用该组合似乎并不合理。
靶向药联合治疗的潜力与新型疗法探索
除了免疫疗法，靶向药物在肾细胞癌治疗中也扮演着重要角色。Hall博士提到了血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR TKI）与缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂联合治疗的潜力。他解释说，这两种药物类别的毒性谱不重叠，联合使用似乎具有良好的耐受性。尽管它们靶向不同的通路，但在缺氧通路和VEGF通路之间存在相互作用。目前正在进行大型研究以确定这种联合治疗是否能带来显著的协同益处。令人鼓舞的是，联合使用并未导致毒性叠加而难以耐受，每种药物类别的独特不良反应似乎是互补的。
此外，肾细胞癌后线治疗中还在探索更多新型免疫疗法组合。除了已获批的PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制剂，其他免疫检查点抑制剂（如LAG-3抑制剂，尽管早期结果不突出）也在早期临床试验中进行评估。双特异性抗体、细胞因子（如白介素-2）的衍生物等新型免疫方法也在研究中，以期找到能进入临床实践的新方案。
未满足的临床需求与未来方向
Hall博士强调了晚期肾细胞癌后线治疗中仍存在的未满足需求。其中之一是获得第二次长期疾病控制的机会。免疫疗法可能使部分患者获得持久缓解甚至实现治疗间歇期（停止治疗一段时间而肿瘤不复发），而靶向药通常只能在用药期间控制疾病。因此，寻找能再次诱导长期缓解甚至治疗间歇期的后线方案至关重要。
另一个重要需求是开发具有不同毒性谱的药物靶点。许多肾细胞癌患者年龄较大，常伴有冠心病、心力衰竭、卒中史或糖尿病等合并症。目前后线使用的药物类别可能与这些合并症存在相互作用风险。拥有更多不同机制和毒性特征的治疗选择，能让医生根据患者的具体情况和合并症，选择耐受性和安全性更好的方案。目前治疗选择相对有限，有时医生不得不做出艰难的决定，使用可能增加患者不良反应风险的药物。
总而言之，肾细胞癌的后线治疗需要更多创新和个性化策略，以克服免疫治疗进展后的困境，满足患者对长期控制和更好耐受性的需求。对靶向药联合方案和新型免疫疗法的深入研究，有望为患者带来新的希望。
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披露：Hall博士报告称，他从NiKang Therapeutics、Bristol Myers Squibb、Neoleukin Therapeutics、Replimune、Checkmate Pharmaceuticals、Nektar Therapeutics、ImCheck Therapeutics、Pfizer、Gilead、Kezar Life Sciences和Immunocore获得机构研究资金；并为Eisai和Microbiotica提供咨询服务。
参考文献
- Choueiri TK, Albiges L, Tomczak P, et al. Efficacy and safety of atezolizumab plus cabozantinib vs cabozantinib alone after progression with prior immune checkpoint inhibitor (ICI) treatment in metastatic renal cell carcinoma (RCC): primary PFS analysis from the phase 3, randomized, open-label CONTACT-03 study. J Clin Oncol. 2023;41(suppl 17):LBA4500. doi:10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA4500
- Choueiri TK, Motzer RJ, Beckermann K, et al. Tivozanib–nivolumab vs tivozanib monotherapy in patients with renal cell carcinoma (RCC) following 1 or 2 prior therapies including an immune checkpoint inhibitor (ICI): results of the phase III TiNivo-2 study. Ann Oncol. 2024;35(suppl 1):S1261-S1262. doi:10.1016/j.annonc.2024.08.2316
