癌症治疗的有效性很大程度上取决于药物能否精准、高效地抵达肿瘤病灶。尽管靶向药、抗癌药等新型疗法不断涌现，但药物在体内的复杂旅程，特别是穿越肿瘤微环境中的各种生理屏障，仍然是限制治疗效果的关键挑战。其中，肿瘤血管作为药物进入肿瘤组织的主要通道，其结构异常和周围的致密基底膜（Basement Membrane, BM）构成了药物递送的物理性障碍，导致大量药物滞留在血管外，难以渗透到肿瘤深处。
长期以来，人们寄希望于肿瘤血管的“增强渗透与滞留”（EPR）效应，认为纳米药物可以通过渗漏的血管进入肿瘤。然而，临床实践表明，最终能抵达肿瘤基质并作用于肿瘤细胞的药物比例往往不足1%。这提示我们，除了血管渗漏，可能存在其他更重要的屏障。近期，中国科学技术大学王育才/蒋为团队在《Nature Biomedical Engineering》上发表的一项突破性研究，揭示了肿瘤血管基底膜在限制纳米药物递送中的关键作用，并提出了一种利用一氧化氮（NO）精准突破这一屏障的新策略。
肿瘤血管基底膜：被忽视的关键屏障
该研究团队通过精密的电镜观察发现，肿瘤血管外侧包裹着一层多层、致密的纤维状基底膜。对小鼠、兔乃至人类肿瘤样本的系统分析证实，基底膜覆盖率普遍超过95%，形成了一道坚固的物理屏障，阻碍了纳米药物从血管向肿瘤组织的有效外渗。这解释了为何纳米药物即使在血管外形成“血池”样的聚集，也难以进一步深入肿瘤基质。
如何安全、高效地突破这层基底膜，成为了提升纳米药物递送效率的关键。挑战在于：基底膜位于内皮细胞外侧，难以直接作用；其高度交联的结构机械强度高；非特异性降解可能破坏血管稳定性甚至增加肿瘤转移风险。因此，需要一种精准可控的干预手段。
一氧化氮（NO）：生理过程中的“破壁者”
受血管新生过程中基底膜降解与重塑受一氧化氮（NO）调控的生理机制启发，研究团队提出利用NO来“时空可控”地重塑肿瘤血管基底膜。该策略旨在通过释放NO，精准激活内源性的金属基质蛋白酶（MMP）活性，在不破坏血管整体结构的前提下，实现基底膜的短暂、可逆性降解。
这一策略包含两个核心步骤：
- 打开内皮间隙，形成“血池”： NO首先诱导肿瘤血管内皮细胞间的连接破坏，形成微小间隙，暴露其外侧的基底膜。这使得静脉注射的纳米颗粒能够穿过内皮，聚集在基底膜与内皮之间，形成高密度的“血池”。研究发现，NO通过诱导VE-cadherin的磷酸化和降解，以及引发肌动蛋白骨架重构来实现内皮间隙的打开。
- 激活MMP，实现“动态喷发式”外渗： 聚集在基底膜区域的纳米颗粒，在NO的进一步作用下，激活血池周边的内皮细胞内的MMP。这些被激活的MMP局部降解基底膜，使得纳米颗粒能够呈“动态喷发式”地穿过基底膜，进入肿瘤基质。活体成像清晰捕捉到了这一过程，纳米颗粒从“血池”区域向外快速渗透，且渗透范围和深度显著提升。
图1、NO诱导基底膜屏障的空间催化降解，以增强纳米颗粒进入肿瘤。
图2、NO诱导纳米颗粒在血管处发生“动态喷发式”外渗现象，促进肿瘤基质递送。
图3、NO促进内皮间隙的打开，暴露隐藏在其外侧的基底膜结构。
图4、NO促进纳米颗粒形成血池，实现基底膜的精确空间定位。
图5、纳米颗粒依赖于活化的MMP突破基底膜屏障并诱导血池喷发。
NanoNO系统：实现NO的精准可控释放
为了将这一策略应用于肿瘤治疗，研究人员构建了一种近红外激光触发的NO纳米发生器（NanoNO）。该系统利用上转换纳米粒子（UCNP）将近红外光转换为紫外-可见光，进而激活锚定在其上的NO供体，实现NO在肿瘤区域的精准、按需释放。这种设计克服了NO在体内应用中释放速率控制、系统副作用和组织特异性递送等挑战。
动物模型实验证实，NanoNO系统联合近红外光照射，能够在肿瘤血管中诱导大量“血池”形成，并引发纳米颗粒的“动态喷发式”外渗，显著促进纳米颗粒向肿瘤深层渗透。重要的是，这种由NanoNO诱导的血管通透性增强是可逆的，血管屏障在24小时内逐步恢复，提供了有效的“递送窗口”，同时保障了安全性。
图6、NanoNO实现可控释放NO，突破肿瘤血管基底膜屏障，诱导纳米颗粒“动态喷发式”外渗行为。
显著提升治疗效果，前景广阔
将NanoNO系统与多种纳米颗粒（包括聚合物纳米颗粒、脂质体、金纳米颗粒）以及临床纳米药物（如脂质体阿霉素Lipo DOX、mRNA-LNP）联合应用，在动物模型中均观察到显著提升的肿瘤富集效率和治疗效果。例如，联合NanoNO的Lipo DOX治疗几乎完全抑制了肿瘤生长，抑瘤率高达96%。毒理学评估显示，NanoNO具有良好的生物相容性，未观察到明显的毒副作用或促肿瘤转移风险。
这项研究不仅强调了肿瘤血管基底膜作为药物递送关键屏障的作用，更提供了一种利用生理信号分子NO精准调控基底膜结构的新策略。该策略具有良好的通用性，有望应用于多种类型的纳米药物、靶向药、抗癌药，甚至蛋白质药物、抗体疗法、疫苗及工程化细胞治疗等体系，显著提升其在肿瘤组织内的递送效率和治疗效果。此外，这一递送优化平台不仅限于肿瘤治疗，也为其他存在基底膜屏障的疾病提供了精准递送的新思路。
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