Olaparib Plus Pembrolizumab in
HRR Gene–Mutated Tumors |
Image Credit: © Kellie Ehrmann/
MJH Life Sciences Using AI
对于携带特定基因突变或存在同源重组缺陷（HRD）的晚期癌症患者而言，寻找有效的治疗方案至关重要。一项名为KEYLYNK-007（NCT04123366）的泛肿瘤II期临床试验，评估了PARP抑制剂Olaparib（商品名：Lynparza）联合PD-1抑制剂Pembrolizumab（商品名：Keytruda）在同源重组修复（HRR）基因突变和/或HRD阳性晚期肿瘤患者中的疗效与安全性。该研究结果在2025年AACR年会上公布，为这类患者带来了新的希望。
研究设计与患者特征
KEYLYNK-007研究纳入了HRR基因突变和/或HRD阳性的晚期肿瘤患者，这些患者在接受标准治疗后疾病出现进展，且不适合进行根治性治疗。入组患者需为PARP抑制剂和免疫治疗初治，ECOG体力状态评分为0或1。所有患者均接受Olaparib 300 mg每日两次口服，联合Pembrolizumab 200 mg每3周一次静脉注射，最多治疗35个周期。
研究的主要终点是根据RECIST 1.1标准（或前列腺癌工作组改良的RECIST 1.1标准）由独立盲法中心评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
在总共332名入组患者中，中位年龄为58.5岁。多数患者为女性（55%），ECOG评分为1（57%）。患者既往接受过不同程度的铂类治疗（敏感、耐药、难治或未接受）。既往全身化疗线数从0到3线以上不等。PD-L1表达CPS评分分布广泛。
研究根据患者的分子特征分为三个亚组：
- 亚组1：携带BRCA1/2突变（n = 132）。主要肿瘤类型包括胆道癌、胰腺癌、结直肠癌、平滑肌肉瘤、胃食管癌等。
- 亚组2：携带非BRCA的HRR基因突变（n = 104）。主要肿瘤类型包括前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌等。常见的突变位点包括ATM、CDK12、CHEK2、BRIP1、PALB2等。
- 亚组3：HRR基因野生型但HRD阳性（n = 96）。主要肿瘤类型包括卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、肉瘤等。
研究结果：疗效分析
研究数据显示，Olaparib联合Pembrolizumab在不同亚组中均显示出抗肿瘤活性：
- 亚组1（BRCA1/2突变）：中位随访13.4个月，ORR为27.3%（95% CI, 19.9%-35.7%），其中完全缓解（CR）率为8.3%。疾病控制率（DCR）为64.4%。中位DOR为19.1个月（95% CI, 10.7-NR），15个月DOR率为53.7%。
- 亚组2（非BRCA HRR突变）：中位随访10.4个月，ORR为11.5%（95% CI, 6.1%-19.3%），CR率为1.9%。DCR为67.3%。中位DOR为8.3个月（95% CI, 4.2-NR），15个月DOR率为47.6%。
- 亚组3（HRR野生型/HRD阳性）：中位随访10.8个月，ORR为12.5%（95% CI, 6.6%-20.8%），CR率为5.2%。DCR为62.5%。中位DOR为11.5个月（95% CI, 6.2-26.7），15个月DOR率为41.7%。
在生存数据方面：
- 亚组1：中位PFS为4.4个月（95% CI, 4.1-8.2），12个月PFS率为31.6%。中位OS为14.0个月（95% CI, 11.5-17.4），12个月OS率为57.2%。
- 亚组2：中位PFS为3.7个月（95% CI, 2.3-4.1），12个月PFS率为9.3%。中位OS为10.4个月（95% CI, 7.9-14.6），12个月OS率为47.1%。
- 亚组3：中位PFS为4.1个月（95% CI, 2.2-5.7），12个月PFS率为12.0%。中位OS为10.8个月（95% CI, 8.3-15.5），12个月OS率为47.9%。
安全性分析
在总共322名接受治疗的患者中，任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为84%，3-5级TRAEs发生率为30%。有1例TRAE导致死亡，5%的患者因TRAE停止治疗。
最常见的（发生率≥10%）任何级别TRAEs包括贫血（40%）、恶心（36%）和疲劳（15%）。常见的≥3级TRAEs包括贫血（17%）、恶心（1.2%）、疲劳（1.0%）、甲状腺功能减退（1.0%）、乏力（1.0%）和食欲下降（1.0%）。任何级别的免疫介导不良事件包括甲状腺功能减退（16%）和甲状腺功能亢进（5%）。
结论与展望
研究者Timothy A. Yap博士总结指出，KEYLYNK-007研究是目前针对HRR基因突变或HRD阳性、泛肿瘤晚期患者使用PARP抑制剂联合抗PD-1/PD-L1抑制剂组合治疗的最大数据集。该组合疗法显示出可控的安全性特征，未出现新的安全信号。在多种目前Olaparib和/或Pembrolizumab尚未获批的适应症中，观察到了早期且持久的抗肿瘤疗效信号。目前正在进行进一步的生物标志物分析，以寻找其他预测治疗应答的标志物。
这项研究结果为携带HRR突变或HRD阳性的晚期肿瘤患者提供了新的治疗选择证据。对于需要获取Olaparib（Lynparza）、Pembrolizumab（Keytruda）等海外靶向药、抗癌药的患者，可以考虑通过MedFind海外靶向药代购服务了解更多信息。同时，患者在选择治疗方案前，建议咨询专业医生或利用MedFind AI问诊服务获取个性化建议。
披露：Yap博士报告了与多家制药公司的咨询、研究资助等关系。
参考资料：
Yap TA, Shapira-Frommer R, Lugowska I, et al. KEYLYNK-007: tumor agnostic trial of olaparib plus pembrolizumab in homologous recombination repair mutation- and homologous recombination deficiency- positive advanced cancers. Presented at: 2025 AACR Annual Meeting; April 25-30, 2025; Chicago, IL. Abstract CT004.
