对于早期HER2阳性乳腺癌患者而言，如今的治疗选择日益丰富，这无疑是巨大的福音。然而，如何在众多有效的靶向药和治疗方案中，为患者量身定制“恰到好处”的方案，也成为了临床医生面临的重要挑战。在2025年迈阿密乳腺癌大会上，华盛顿大学医学院医学教授、弗雷德·哈钦森癌症中心临床研究部高级副总裁Sara A. Hurvitz博士，就这一议题分享了她在常见临床情境下的深刻见解。
Hurvitz博士指出，自从曲妥珠单抗（Trastuzumab）获批以来，我们已经拥有了庞大的抗癌武器库，包括三种单克隆抗体、三种HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂以及两种抗体偶联药物（ADC），还有许多新药正在研发中。尤其是在早期乳腺癌阶段，精准选择药物变得至关重要，既要避免过度治疗，也要确保治疗充分。
小肿瘤淋巴结阴性（T1a/b cN0）的治疗考量
对于肿瘤较小且淋巴结未受累的患者，治疗方案仍存在争议。2024年NCCN指南指出，对于I期HER2阳性乳腺癌，无论肿瘤大小，都应至少考虑辅助全身治疗（内分泌治疗或内分泌治疗联合曲妥珠单抗）。对于激素受体阴性的患者，即使肿瘤≤0.5 cm且淋巴结阴性，化疗联合曲妥珠单抗也获得了2B类推荐（基于较低级别证据，NCCN专家组认为该干预措施是合适的）。Hurvitz博士提到，对于Ia期HER2阳性乳腺癌，无论是否接受化疗，预后通常“相当不错”，但随着肿瘤增大，化疗的益处也随之增加，尤其是在激素受体阴性患者中。
“对于身体状况良好的患者，即使肿瘤较小，我们也应该考虑进行治疗。”— SARA A. HURVITZ, MD, FACP
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近期一项多中心回顾性分析（ASCO LinQ数据库，纳入1184例T1a-c期淋巴结阴性患者）显示，未接受化疗或曲妥珠单抗的患者，5年无浸润性疾病生存率为76%；而接受曲妥珠单抗联合或不联合化疗的患者，该比例为83%。5年总生存率分别为94%和96%。接受某种治疗的患者预后明显优于未治疗患者。Hurvitz博士补充说：“对于身体状况良好的患者，即使肿瘤较小，我们也应该考虑进行治疗。”
APT试验确立了每周紫杉醇（Paclitaxel）联合曲妥珠单抗治疗1年的方案，在小肿瘤淋巴结阴性HER2阳性乳腺癌中的益处。但该方案与辅助恩美曲妥珠单抗（Ado-trastuzumab emtansine, T-DM1）相比如何？APT试验中，紫杉醇联合曲妥珠单抗方案的10年无病生存率为91%2；而在ATEMPT试验中，T-DM1方案的5年无病生存率为97%3。正在进行的ATEMPT 2.0试验正在评估T-DM1治疗6周期后序贯皮下注射曲妥珠单抗，与APT方案（紫杉醇联合曲妥珠单抗）在I期患者中的疗效。
一些人质疑省略卡铂（Carboplatin）是否会带来不利影响。然而，Hurvitz博士对美国食品药品监督管理局（FDA）的一项倾向性评分匹配分析感到放心，该分析发现无论是否包含卡铂，无病生存期和总生存期相似4。
高危患者的新辅助治疗（≥ T1c 或 ≥ cN1）
Hurvitz博士认为：“对于T1c期或临床淋巴结阳性的患者，我们应该进行新辅助治疗。”这一建议基于KATHERINE试验的结果。该试验评估了在新辅助治疗后乳房或淋巴结仍有残留病灶的cT1cN0期患者中，T-DM1与曲妥珠单抗作为辅助治疗的疗效5。中位随访8.4年时，辅助T-DM1治疗不仅使无浸润性疾病生存率提高了46%（P
“当我们纠结是否对患者进行新辅助治疗时，淋巴结是否阳性是一个关键问题。”— SARA A. HURVITZ, MD, FACP
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Hurvitz博士解释说：“现在肿瘤多学科讨论中常出现一个问题：如果一个T1期患者直接接受手术，术前临床检查未能发现淋巴结病灶，但术后病理证实淋巴结阳性的几率有多大？当我们纠结是否对患者进行新辅助治疗时，淋巴结是否阳性是一个关键问题。”
一项对两个国际队列的分析，研究了接受 upfront 手术治疗的HER2阳性、临床淋巴结阴性患者的淋巴结状态6。结果显示，临床淋巴结阴性患者中有20%术后病理证实淋巴结阳性；cT1cN0期患者中有26%；甚至T1mi/a/b期患者中也有10%术后发现淋巴结阳性。而对于先接受新辅助治疗的患者，术后淋巴结阳性的比例显著降低，包括T1c期患者中只有11%术后淋巴结阳性。她建议：“这可能提示我们，对于T1c期，甚至部分T1b期患者，至少应该讨论新辅助治疗的可能性。”
推荐的全身治疗方案
“我强烈认为，我们不需要使用蒽环类药物，”Hurvitz博士继续说道。她基于多项研究得出此结论，这些研究显示蒽环类药物并未带来显著益处，包括辅助治疗中的BCIRG 006试验7,8以及三项新辅助治疗试验（包括neoCARH9、TRYPHAENA10和TRAIN-211）。她指出：“令人欣慰的是，含蒽环类方案与不含蒽环类方案的无病生存期和无事件生存期似乎没有差异。”
“但我们确定有差异的是心肌病发生率更高。我们严重低估了蒽环类药物对患者心脏造成的长期损害，”她说。长期儿科研究以及NSABP B-3112和NSABP 983113等研究揭示了隐匿性心脏损伤的严重程度，这些研究中因心脏相关问题导致治疗中断的比例很高。
谈及其他辅助治疗药物，Hurvitz博士引用了APHINITY试验的8年随访结果，显示在曲妥珠单抗基础上加用帕妥珠单抗（Pertuzumab）可改善淋巴结阳性患者的预后（绝对获益5%），但在淋巴结阴性患者中没有观察到此益处14。因此，她不在HER2阳性、淋巴结阴性患者中使用辅助帕妥珠单抗。
奈拉替尼（Neratinib）的ExteNET试验8年随访结果显示，在完成曲妥珠单抗治疗后使用奈拉替尼治疗1年，无浸润性疾病生存率绝对获益5%（P = 0.002），但此益处仅限于激素受体阳性患者，且未观察到总生存获益15,16。尽管奈拉替尼尚未在T-DM1治疗后的患者中进行测试，Hurvitz博士仍认可其在极高危患者中的应用。
基于疗效的个体化治疗方法
目前正在评估使用影像学、生物学特征和病理反应指导治疗的个体化方法。PHERGain试验成功地利用正电子发射断层扫描（PET）指导HER2阳性患者新辅助治疗后的辅助治疗调整17；PET指导的疗效评估现已被纳入其他临床试验。TRAIN-3试验发现，磁共振成像（MRI）对新辅助治疗的反应可用于指导HER2阳性肿瘤的治疗持续时间18，尽管此益处主要体现在激素受体阴性肿瘤中，“因此还需要更多研究，”她评论道。
已知新辅助治疗的疗效与肿瘤及其微环境的特征相关。因此，ARIADNE研究正在探索使用内在亚型指导HER2阳性疾病的治疗选择。此外，COMPASS试验正在利用新辅助治疗的病理反应（完全缓解 vs 非完全缓解）来筛选HER2阳性患者，以便将其纳入不同治疗方案的试验。她预测：“这些研究以及其他针对HER2阳性早期乳腺癌的研究，将使我们更聪明，能更好地为患者提供个性化治疗。”
Hurvitz博士对HER2阳性I-III期乳腺癌的治疗建议总结
对于cT1a/b cN0期肿瘤：
- 手术后序贯基于曲妥珠单抗的治疗，可单独使用（尤其T1a期），或联合化疗或内分泌治疗。
- 对于高危、多灶性病灶或肿瘤大小难以准确评估的情况，应考虑新辅助THP（多西他赛、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）或TCHP（多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）方案。
对于≥ T1c 或 ≥ cN1期肿瘤：
- 新辅助TCHP方案：是否需要蒽环类药物应谨慎考虑，现有数据支持其益处不强。未来，毒性较低的治疗方案可能成为标准，PET或MRI可能用于判断是否需要调整治疗。
- 残留浸润性病灶：T-DM1治疗14周期。如果同时为激素受体阳性且淋巴结阳性，可考虑序贯奈拉替尼。（注：奈拉替尼尚未在T-DM1或帕妥珠单抗治疗后的患者中进行测试。）
- 病理完全缓解（ypT0/Tis ypN0）：曲妥珠单抗治疗1年；如果治疗前为淋巴结阳性，则使用曲妥珠单抗/帕妥珠单抗治疗1年。（注：辅助帕妥珠单抗尚未在新辅助帕妥珠单抗治疗后的患者中进行测试。）即使达到病理完全缓解，对于极高危患者，仍应考虑奈拉替尼以保护中枢神经系统。
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披露：Hurvitz博士获得了多家公司的资助和研究支持，但未报告个人利益冲突。
