肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。尽管近年来免疫治疗，特别是免疫检查点阻断（ICB）疗法，为肺癌患者带来了新的希望，但其疗效仍受到肿瘤微环境（TME）免疫抑制特性的限制，导致部分患者应答率不高且容易产生耐药性。如何突破这一瓶颈，提高免疫治疗的有效性，是当前癌症研究的热点。
近日，一项发表于国际学术期刊《Small》上的研究带来了令人振奋的进展。由同济大学、华东理工大学和石河子大学等机构的研究人员合作，开发出一种新型的谷胱甘肽（GSH）响应性聚多巴胺基杂交纳米颗粒（CACuPDA）。该研究发现，这种纳米颗粒能够通过独特的机制，在肿瘤部位诱导细胞发生两种重要的程序性死亡方式——铁死亡和铜死亡，并能相互放大效应。
纳米颗粒如何诱导肿瘤“自杀”？
这项研究的核心在于CACuPDA纳米颗粒的设计。它利用肿瘤微环境中高表达的谷胱甘肽（GSH）作为触发信号。当CACuPDA到达肿瘤区域，高浓度的GSH会促使纳米颗粒释放出肉桂醛（CA）和铜离子（Cu²⁺）。
- 释放的CA能够干扰线粒体功能，产生更多的活性氧（ROS）。
- 释放的Cu²⁺则扮演了多重角色：它直接消耗GSH，并抑制关键的抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4），导致细胞内GSH和GPX4水平急剧下降。同时，Cu²⁺还能与肿瘤部位过表达的H₂O₂反应，产生剧毒的羟基自由基（·OH）。这一系列反应共同导致细胞内ROS水平显著升高，引发严重的氧化应激。
- 更重要的是，研究发现Cu²⁺还能通过下调铁氧还蛋白（FDX1）的表达来诱导铜死亡。
这种由CACuPDA诱导的氧化还原失衡，不仅加速了铁死亡，还放大了铜死亡效应，导致肿瘤细胞发生广泛的细胞膜损伤和裂解。这种细胞裂解不同于传统的细胞凋亡，它能将大量细胞内容物释放到肿瘤微环境中。
逆转免疫抑制微环境，增强免疫治疗效果
肺癌的免疫抑制性肿瘤微环境是限制免疫治疗效果的主要因素。传统的化疗或放疗，以及诱导细胞凋亡的纳米药物，往往难以有效激活免疫系统。
而CACuPDA纳米颗粒诱导的铁死亡和铜死亡导致的细胞裂解，能够释放出更多的肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式（DAMPs），这些信号分子能够有效激活树突状细胞，促进其成熟并将抗原呈递给T细胞。更重要的是，这种广泛的细胞死亡有助于逆转免疫抑制性TME，表现为细胞毒性T细胞（如CD8⁺ T细胞）数量增加，而免疫抑制性调节性T细胞（Tregs）数量减少，从而增强机体的抗肿瘤免疫反应。
图1 铜掺杂聚多巴胺纳米颗粒介导的GSH/GPX4耗竭增强肺肿瘤对免疫疗法的敏感性（图片来源：Small）
体内实验验证：联合抗PD-L1疗效显著提升
研究人员在动物模型中进行了体内实验，以验证CACuPDA纳米颗粒联合免疫检查点阻断疗法（使用抗PD-L1抗体）的治疗效果。结果显示，与单独使用抗PD-L1治疗相比，CACuPDA联合抗PD-L1能够更有效地抑制肺肿瘤的生长，疗效提高了约5倍。
这一结果强有力地证明了通过诱导铁死亡和铜死亡来调节肿瘤微环境的策略，能够显著增强针对肺部恶性肿瘤的免疫治疗效果，为克服免疫治疗耐药性提供了新的思路。
展望：为肺癌患者带来更多治疗选择
这项研究揭示了一种通过新型纳米颗粒诱导肿瘤细胞死亡、重塑肿瘤免疫微环境、从而增强免疫治疗效果的创新策略。虽然这项技术仍处于研究阶段，但其潜力巨大，有望为未来肺癌的联合治疗方案提供新的方向，特别是在提高免疫治疗应答率和克服耐药性方面。
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