确诊转移性小肠腺癌（mSBA），又是难治的pMMR/MSS型，化疗耐药后到底该怎么治？小肠腺癌是一种预后极差的罕见恶性肿瘤，由于发病率低、临床证据有限，治疗指南长期缺失。在转移性疾病中，关于化疗联合贝伐珠单抗（安维汀, Bevacizumab）或抗EGFR靶向药疗效的临床证据一直处于探索阶段。对于微卫星稳定（MSS）或错配修复完整（pMMR）的难治性患者，免疫治疗通常难以发挥作用，化疗联合靶向治疗成为延长生存期的关键寄托。最新公布的一项大规模真实世界研究，为这部分患者的一线治疗方案选择提供了强有力的循证医学支持。
什么是pMMR/MSS型小肠腺癌？治疗难点在哪里？
小肠腺癌（SBA）占胃肠道恶性肿瘤的比例不足2%，属于典型的罕见肿瘤。近年来，其发病率呈现逐年上升的趋势。在转移性阶段，患者的中位总生存期（OS）差异巨大。目前，临床普遍推荐氟尿嘧啶类联合奥沙利铂（如FOLFOX或CAPOX方案）作为一线标准系统性化疗。然而，单纯化疗的疗效极易遭遇瓶颈。
研究表明，高达96%的小肠腺癌肿瘤中可以检测到血管内皮生长因子A（VEGF-A）的过表达，这为抗血管生成治疗提供了极佳的分子靶点。然而，对于约占绝大多数的pMMR/MSS型患者而言，由于无法从免疫检查点抑制剂中获益，寻找有效的靶向联合方案成为临床的当务之急。过去，由于缺乏对照组研究，在化疗基础上加用抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）是否能带来确切的生存获益，一直存在争议。
一线黄金组合：化疗联合抗血管靶向药生存期近乎翻倍
这项多中心回顾性研究是迄今为止评估转移性小肠腺癌靶向治疗规模最大的临床研究。在排除dMMR/MSI-H以及一线未接受系统化疗（而是接受了康奈非尼（毕太维, Encorafenib）联合西妥昔单抗（爱必妥, Cetuximab）及曲妥珠单抗（赫赛汀, Trastuzumab）等精准靶向治疗）的患者后，最终共纳入214例pMMR/MSS型转移性小肠腺癌患者进行深入分析。患者中位诊断年龄为63.9岁，原发部位以十二指肠最为常见（50.0%），其次为空肠（28.1%）和回肠（21.9%）。
图1：小肠腺癌一线与二线治疗方案患者分布流程
图2：患者基线特征数据表（第一部分）
图3：患者基线特征数据表（第二部分）
图4：患者基线特征数据表（第三部分）
在一线治疗中，153例患者接受单纯化疗，45例接受化疗联合抗血管生成药物（CT+AA，主要为贝伐珠单抗）。研究结果显示，化疗联合抗血管生成药物能够带来极为显著的生存获益：
| 治疗方案（一线） | 中位无进展生存期（PFS） | 中位总生存期（OS） | 客观缓解率（ORR） | IPTW校正后的死亡/进展风险 |
|---|---|---|---|---|
| 化疗 + 抗血管靶向药（CT+AA） | 11.9 个月 | 23.1 个月 | 43.2% | PFS风险降低 62%（HR=0.38, P<0.0001） OS风险降低 62%（HR=0.38, P<0.0001） |
| 单纯化疗（CT） | 8.0 个月 | 15.9 个月 | 33.8% | 对照组 |
通过倾向评分治疗加权逆概率（IPTW）模型排除混杂因素干扰后，化疗联合抗血管靶向药组的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）优势依然极其稳固。这一数据甚至优于既往开展的单臂临床试验，为转移性小肠腺癌的一线规范化治疗提供了高等级的循证医学证据支持。
图5：一线化疗联合抗血管治疗对比单纯化疗的PFS（A）与OS（B）生存曲线
图6：不同治疗组的肿瘤客观缓解率对比
十二指肠原发癌获益尤为突出
在亚组分析中，研究人员观察到不同原发肿瘤部位的患者对治疗的敏感性存在差异。对于原发于十二指肠的小肠腺癌患者，化疗联合抗血管生成治疗展现出了堪称惊艳的临床疗效：十二指肠亚组的PFS校正HR达到0.20，OS校正HR更是达到0.15，这意味着患者的死亡风险和疾病进展风险均降低了80%以上。这一发现对于临床预后通常较差的十二指肠腺癌患者而言，无疑是巨大的疗效突破。
二线治疗新曙光：抗血管治疗能否继续带来获益？
在一线治疗出现疾病进展后，患者通常需要进入二线治疗。本研究同样评估了二线治疗加用抗血管生成药物的疗效。数据显示，在二线治疗中，化疗联合抗血管靶向药组（38例）相比于单纯化疗组（87例），中位无进展生存期（PFS）实现了显著延长：6.2 个月对比3.5 个月（HR=0.64，P=0.028）。这表明抗血管靶向药物的临床价值不仅限于一线，在二线后程治疗中依然能为患者争取到宝贵的无进展生存时间。
RAS野生型患者：抗EGFR靶向治疗效果如何？
在结直肠癌中，抗EGFR靶向药如西妥昔单抗或帕尼单抗（Panitumumab）是RAS野生型患者的重要武器。但在小肠腺癌中，抗EGFR疗效一直未获得明确证实。本研究中，在78例RAS野生型患者亚组内，16例一线接受了化疗联合抗EGFR治疗。结果显示，抗EGFR联合治疗组的中位PFS为9.5个月（单纯化疗组为7.8个月），中位OS为19.3个月（单纯化疗组为14.2个月），两组在统计学上未达到显著性差异。研究人员分析指出，这可能与该队列样本量过小、统计效能不足有关，抗EGFR在小肠腺癌中的真实疗效仍需未来的前瞻性随机临床试验予以证实。
图7：RAS野生型患者中，化疗联合抗EGFR治疗对比单纯化疗的生存曲线
联合疗法安全吗？严重毒副作用及居家应对指南
疗效的提升是否伴随着毒副反应的成倍增加？这是很多肿瘤患者及家属最关心的问题。令人欣慰的是，在本项研究中，化疗联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）组与单纯化疗组在≥3级严重毒性反应发生率上并无显著差异（25.9%对比38.2%，P=0.23）。两组最常见的严重不良事件均为乏力（14.2%）、神经毒性（8.9%）及中性粒细胞减少（9.2%），多与化疗药蓄积有关。相比之下，抗EGFR治疗组的皮肤毒性发生率明显更高（全等级皮肤毒性达83.3%）。
为了帮助患者平稳度过治疗期，以下整理了针对抗血管靶向药（贝伐珠单抗）常见副作用的居家管理及饮食调理建议：
- 血压日常监测：抗血管生成药物易引起血压升高。建议患者每日早晚在静息状态下测量血压并做好记录。若收缩压大于140 mmHg或舒张压大于90 mmHg，应在医生指导下合理加用降压药物。
- 预防蛋白尿与水肿：用药期间应定期检测尿常规。若发现尿液中泡沫明显增多，或出现面部、双下肢轻度水肿，需及时就医评估。
- 出血倾向防范：此类药物会影响凝血机制，居家期间应选用软毛牙刷，避免用力擤鼻涕。若出现反复鼻出血、牙龈渗血或黑便，应立刻联系主治医生。
- 科学营养支持：饮食应以高蛋白、高维生素、易消化的清淡食物为主，避免坚硬、粗糙及辛辣刺激性食物，多吃新鲜蔬菜水果以防便秘，减少因排便用力导致的出血风险。
突破药荒时差：如何获取前沿抗癌靶向药？
对于罕见肿瘤——小肠腺癌而言，诊疗指南的更新往往存在滞后性，许多在国际上已经证明有效的治疗方案和靶向药物，在大陆地区由于适应症未获批或医保未覆盖，使得患者面临着“有药买不到、好药用不起”的现实困境。
面对小肠腺癌极具侵袭性的疾病进展，时间就是生命。作为专注于打破全球医疗信息壁垒、消除诊疗时差的抗癌互助平台，MedFind 致力于为国内癌症患者及家属提供一站式的前沿药物解决方案：
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抗癌之路上，信息差往往决定了治疗的成败。如果您或您的家人正在饱受小肠腺癌或其他罕见肿瘤的困扰，急需了解最新药物在海外的上市与价格情况，或希望获得专业的诊疗指南解读，欢迎联系MedFind。我们愿与您并肩携手，用科技和温情守候每一份生命的希望。
【参考文献】
Boisteau E, Boilève A, Tougeron D, Vernerey D, De Malet A, Lecomte T, Aparicio T, Pernot S, Pinot J, Pellat A, Hautefeuille V, Farès N, Desgrippes R, Coriat R, Zaanan A, Edeline J, Philonenko S, Dubreuil O, Henriques J, Turpin A. Efficacy of targeted therapies for metastatic small bowel adenocarcinoma treatment: A retrospective study by AGEO. Eur J Cancer. 2026 May 15;239:116706. doi: 10.1016/j.ejca.2026.116706. Epub 2026 Mar 28. PMID: 41980356.
